[논문]시료 중 잔류 항생제 분석 방법: III. 기기 분석 방법

김찬식; 류홍덕; 정유진; 김용석; 류덕희

doi:10.15681/kswe.2016.32.6.649

시료 중 잔류 항생제 분석 방법: III. 기기 분석 방법
Determination of Veterinary Antibiotic Residues: III. Analytical Methods_A Review 원문보기

한국물환경학회지 = Journal of Korean Society on Water Environment, v.32 no.6, 2016년, pp.649 - 669

김찬식 (국립환경과학원 물환경연구부 유역총량연구과) , 류홍덕 (국립환경과학원 물환경연구부 유역총량연구과) , 정유진 (국립환경과학원 물환경연구부 유역총량연구과) , 김용석 (국립환경과학원 물환경연구부 유역총량연구과) , 류덕희 (국립환경과학원 물환경연구부 유역총량연구과)

Abstract ▼ AI-Helper

This study explored the analytical conditions for 21 veterinary antibiotics which have been popularly sold in South Korea in 2014 but have not yet been targeted in EPA method 1694. Most of the selected antibiotics were separated by a reverse-phase C18 column with a combination of (buffered) water and organic polar solvent, which was commonly methanol and acetonitrile in the gradient elution mode. Volatile additives such as formic acid, ammonium acetate and ammonium formate were usually added to the mobile phases to minimize asymmetrical and tailing of antibiotics' peaks and to increase their ionization in mass spectrometry. The analytical methods of aminoglycoside antibiotics were distinct from those of the other antibiotics in terms of adoption of ion-pair chromatography (IPC) and hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC) capable of retaining and separating extremely polar compounds due to their hydrophilicity. Trifluoroacetic acid or heptafluorobutyric acid was frequently added to the mobile phase as an ion-pair reagent for the IPC. Tandem mass spectrometry was numerously applied to the detection of antibiotics using positive electrospray ionization (ESI) and the selected reaction monitoring (SRM) mode. All reviewed analytical methods had been/were validated by evaluating recovery, limits of detection and quantification, decision limit or detection capability of the methods.

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문제 정의

S. EPA, 2007) 비대상(non-targeted) 항생제, 특히 국내에서 연구가 미미한 아미노글리코사이드 계열 항생제에 대해¹⁾ 해당 물질들의 LC와 MS를 사용한 분석방법 및 조건을 조사하고²⁾ 방법의 유효성을 평가하여, 향후 EPA method 1694에 포함된 항생제와 동시 분석에 적용될 수 있는 분석 방법의 수립을 위한 기초 자료로 활용하고자 하였다.
본 연구에서는 우리나라의 동물용 항생제 판매 현황을 토대로 선정된 동물용 항생제 38종 중, EPA method 1694비대상 21종의 물질을 중심으로 LC-MS 분석조건과 특성을 조사하였다. LC를 통한 분리과정에서 아미노글리코사이드 계열의 항생제를 제외한 나머지 물질들은 역상 C₁₈ 컬럼에 의해 효율적인 분리가 일어나는 것으로 나타났고, 극성용매인 물과 비극성용매인 아세토나이트릴 혼합액이 이 동상으로 주로 사용되는 것으로 나타났다.
아미노글리코사이드계열의 항생제를 대상으로 한 경우 검출한계 및 정량한계를 대신하여 결정 한계(decision limit, CCα)와 탐지 역량(detection capability, CCβ)을(EU Commission, 2002) 계산하여 방법을 검증하는 경우가 많아 이에 대한 조사와 고찰을 수행하였다.
앞선 연구를 통해 37종의 동물용 항생제를 대상물질로 선정하고 해당 물질에 대해 시료의 성상에 따른 전처리 방법을 조사·보고하였고, 잔류항생물질의 오염현황을 조사하고 적절한 대책과 대안 마련을 위해서는 올바른 분석방법의 적용을 통한 데이터의 신뢰도를 확보하는 것이 매우 중요하기 때문에 본 연구에서는 HPLC와 MS를 활용한 분석 방법과 기술개발 수준을 확인하고자 하였다.
선택반응검출(selected reaction monitoring, SRM) 방식을 주로 사용하는데 이온화된 전구이온을 첫 번째 질량 분석기에서 분리하고 일정한 충돌 에너지(collision energy)를 가하여 쪼갠 후 두 번째 질량 분석기에서 쪼개진 이온들을 검출한다. 일반적으로 두 번째 질량분석기에서 검출되는 물질들(fragments) 중 가장 강한 신호를 갖는 물질을 원 물질의 농도를 정량하기 위한 전이체로 간주하며 두 번째로 강한 신호를 갖는 물질은 모 분자의 분자구조를 검증할 목적으로 확인한다. SRM 모드는 정확성과 민감도를 향상시킬 수 있는 유용한 방법으로 알려져 있으나 분석대상물질들이 정해지고 각 물질들에 대한 전구 이온(precursor ion)과 전 이체(transitions)가 갖는 질량 대 전하 비(m/z)를 아는 경우에 적용 가능 하며 full scan 방식과는 달리 추가적인 미지 물질은 검출하지 못하는 한계가 있다.

제안 방법

액체(지표수, 하수 등), 고체(가축분뇨, 퇴비, 토양 등)의 환경 시료대상물질로 선정된 21종의 항생제를 LC-MS, LC-MS/MS, LC-MS/TOF, LC-MS/Orbitrap 등의 방법으로 분석한 문헌을 검토하여 LC와 MS의 분석조건을 고찰하였다. LC 조건으로는 사용된 컬럼의 종류와 온도, 이동상의 종류 등을 조사하여 항생제 종류에 따른 분석방법의 유사성이나 특이성 등을 검토하였다. 질량분석기 조건으로는 대상물질에 따른 분석기기의 종류, 이온화방식, 전구물질과 전이물질들의 질량 대 전하 비(mass to charge ratio, m/z), 전이체 생성을 위한 collision energy 등을 조사하였다.
질량분석기를 이용해 물질을 검출하기 위해서 이온화 과정이 필요하며 암페니콜 계열의 항생제를 제외한 모든 항생제는 (+)이온화 방법에 의해 이온화가 이루어지는 것으로 나타났다. 두 개 이상의 질량분석기를 연결한 MS/MS, MS/TOF, MS/Orbitrap을 사용하며 선택반응검출(SRM)방식으로 물질의 성분과 농도를 검출한다.
본 연구에서는 검정용액의 농도 범위와 직선성(linearity), 시료의 종류와 회수율, 방법검출한계(method detection limits, MDL), 방법정량한계(method quantification limits, MQL), 결정 한계(decision limit, CCα), 검출 성능(detection capability, CCβ) 등을 확인하였다(Table 4).
항생제를 포함하여 동물용 의약품 및 살충제 등 미량 환경오염 물질 등에 대해 적용 가능한 분석 기법(technique)을 제시하고 있으며 정확도, 진도(trueness)/회수율, 정밀도, 반복성(repeatability), 재현성(reproducibility), 검정곡선, 결정 한계, 탐지 역량 등의 검증 항목을 정의하고 측정 방법을 설명한다(EU Commission, 2002). 분석 목적(스크리닝 또는 정량), 검출 농도 범위, 분석 기법 등에 따라 검증이 필요한 항목들과 검증기준을 제시한다.
선정된 동물용 항생제의 분석을 위해 사용된 분석기법에서는 HPLC에서 분리된 대상물질을 이온화하여 MS/MS, MS/TOF, MS/Orbitrap 등 연속된 질량분석기에서 검출한다. 선택반응검출(selected reaction monitoring, SRM) 방식을 주로 사용하는데 이온화된 전구이온을 첫 번째 질량 분석기에서 분리하고 일정한 충돌 에너지(collision energy)를 가하여 쪼갠 후 두 번째 질량 분석기에서 쪼개진 이온들을 검출한다.
, 2015)자료를 바탕으로 소, 돼지, 닭 사육 목적으로 판매된 항생제의 판매량을 고려하여 결정하였다. 선행연구에서 총 37종의 항생제가 선정 되었고 EPA method 1694를 적용할 수 있는 물질들을 대상으로 분석방법을 조사한 바 있어(총설 IV) 본 연구에서는 EPA method 1694를 적용할 수 없는 물질 21종(9개 계열)을 대상물질로 분류하였다(Table 1).
액체(지표수, 하수 등), 고체(가축분뇨, 퇴비, 토양 등)의 환경 시료대상물질로 선정된 21종의 항생제를 LC-MS, LC-MS/MS, LC-MS/TOF, LC-MS/Orbitrap 등의 방법으로 분석한 문헌을 검토하여 LC와 MS의 분석조건을 고찰하였다. LC 조건으로는 사용된 컬럼의 종류와 온도, 이동상의 종류 등을 조사하여 항생제 종류에 따른 분석방법의 유사성이나 특이성 등을 검토하였다.
분석방법의 정확도를 평가하기 위해 분석과정 전체의 회수율을 검토하기도 하지만 환경시료 분석과 같이 전처리가 중요시 되는 분석 과정에서는 전처리 방법의 효율을 평가하기 위한 목적으로 회수율을 사용하기도 한다. 전처리 전과 후에 특정 농도의 표준용액을 투입한 두 시료에서 표준 물질의 농도를 측정하고 전처리 과정에서 회수되는 비율을 계산한다. 대부분의 방법에서 60~120% 범위의 회수율을 나타내고 있으나 퇴비와 같은 매우 복잡한 매질에서(Zhou et al.
LC 조건으로는 사용된 컬럼의 종류와 온도, 이동상의 종류 등을 조사하여 항생제 종류에 따른 분석방법의 유사성이나 특이성 등을 검토하였다. 질량분석기 조건으로는 대상물질에 따른 분석기기의 종류, 이온화방식, 전구물질과 전이물질들의 질량 대 전하 비(mass to charge ratio, m/z), 전이체 생성을 위한 collision energy 등을 조사하였다.
환경 시료는 그 성상이 매우 복잡하고 대부분의 잔류의 약물질은 ppb (ng/L) 수준의 낮은 농도로 존재하기 때문에, 시료 중의 항생제를 분석하는 것은 어려운 과제 중 하나이며 여전히 액체크로마토그래피(liquid chromatography: LC) 와 질량분석기(mass spectrometer: MS)를 기초로 한 다양한 분석기법과 전처리 방법에 대한 개발과 연구가 진행되고 있다. 총설 I, II는 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC) 또는 초고성능액체크로마토 그래피(ultra performance liquid chromatography, UPLC)와 MS를 이용하여 동물용 항생제를 분석한 논문을 조사하고, 시료의 형태(고체/액체)에 따른 전처리 방법을 고찰하였다. LC-MS/MS 분석에 있어서 전처리 방법은 매우 중요하며 분석 대상 물질을 추출 및 농축하고 방해물질을 제거함이 전처리 과정의 핵심 목적이다.

대상 데이터

대상물질은 『2014년도 국가항생제 사용 및 내성 모니터링』 (Lim et al., 2015)자료를 바탕으로 소, 돼지, 닭 사육 목적으로 판매된 항생제의 판매량을 고려하여 결정하였다. 선행연구에서 총 37종의 항생제가 선정 되었고 EPA method 1694를 적용할 수 있는 물질들을 대상으로 분석방법을 조사한 바 있어(총설 IV) 본 연구에서는 EPA method 1694를 적용할 수 없는 물질 21종(9개 계열)을 대상물질로 분류하였다(Table 1).

데이터처리

개발 및 적용된 분석방법에 대한 검증을 위해 각 문헌에서 제시한 표준용액의 선형 구간(linear range), 상관계수(correlation coefficient, r² ), 회수율(recovery), 시험방법의 검출한계 및 정량한계 등을 비교하여 정리하였다. 검출한계(limit of detection, LOD)는 검출 가능한 최소량을 의미하며 정확한 정량은 불가능한 농도이다.

성능/효과

LC 기술은 분리과정에서 컬럼의 고정상과 이동상, 대상 물질의 상호 친화력을 이용하기 때문에 일반적인 항생제 분리에 사용되는 역상 컬럼에서는 강한 친수성을 갖는 아미노글리코사이드 계열의 항생제가 효과적으로 분리되지 않는 것으로 나타났다. 아미노글리코사이드 계열의 물질을 분석한 문헌 중 일부는 스트렙토마이신 분리를 목적으로 하는 컬럼을 사용하기도 하였으나 대부분의 문헌은 이온쌍 크로마토그래피와 친수성 상호작용 크로마토그래피(HILIC) 를 사용하여 친수성 물질을 분리하는 것으로 나타났다.
본 연구에서는 우리나라의 동물용 항생제 판매 현황을 토대로 선정된 동물용 항생제 38종 중, EPA method 1694비대상 21종의 물질을 중심으로 LC-MS 분석조건과 특성을 조사하였다. LC를 통한 분리과정에서 아미노글리코사이드 계열의 항생제를 제외한 나머지 물질들은 역상 C₁₈ 컬럼에 의해 효율적인 분리가 일어나는 것으로 나타났고, 극성용매인 물과 비극성용매인 아세토나이트릴 혼합액이 이 동상으로 주로 사용되는 것으로 나타났다. 질량분석기에서 나타나는 피크의 비대칭과 테일링을 방지하기 위한 목적으로 포름산, 포름산암모늄, 초산암모늄 등을 첨가하기도 하는 것으로 나타났다.
대상 항생제를 분석한 문헌을 조사한 결과 1 ng/L (ng/g) 이상에서 수백 ng/L (ng/g)의 MDL과 1 ng/L에서 최대 2,000 ng/L의 MQL을 갖는 것으로 나타났다. 그러나 대부분의 방법들은 수십 ng/L이하의 정량한계를 나타내고 있고, 이는 ppt 수준으로 환경 중에 존재하는 미량농도의 잔류항생제를 분석하기에 충분한 정량한계를 가지는 것으로 판단된다.
분석방법을 개발한 모든 문헌은 개발된 방법의 정확성과 정밀성, 검출 한계 등을 확인하고 있으며 검정선의 농도 범위, 직선성(linearity), 회수율, 검출한계, 정량한계, 결정한계, 검출 성능 등을 검사하는 것으로 나타났다. 모든 분석법은 검정곡선의 r²가 0.998 이상인 조건에서 개발되었으며, ppt 수준의 정량한계를 보이고 있어 환경시료 분석에 충분한 감도를 가지는 것으로 판단된다. 아미노글리코사이드 계열 항생제와 관련된 연구는 동물성 식품 중의 잔류항생제 농도를 측정하기 위한 분석법에 대한 연구가 주를 이루고 있으며 이로 인해 LOD, LOQ 대신 CC_α, CC_β를 계산하여 분석법의 적용성을 평가하고 있는 것으로 나타났다.
분석방법을 개발한 모든 문헌은 개발된 방법의 정확성과 정밀성, 검출 한계 등을 확인하고 있으며 검정선의 농도 범위, 직선성(linearity), 회수율, 검출한계, 정량한계, 결정한계, 검출 성능 등을 검사하는 것으로 나타났다. 모든 분석법은 검정곡선의 r²가 0.
시험방법의 검증은 직선성(linearity), 범위(range), 정확도, 정밀도(precision), 검출한계, 정량한계 등을 고려하는 것으로 나타났다. 검정곡선의 선형관계는 선형 회기분석(linear regression)을 통해 구해진 상관계수인 r²값을 고려하여 평가하고 검출농도를 포함할 수 있는 범위를 대상으로 직선성이 검증되어야 한다.
(2006)은 27종의 항생제를 분석하였는데 대부분의 항생제는 주로 positive 방식에서 쉽게 이온화가 일어나는 것을 확인 하였고, 설폰아마이드계열의 항생제는 positive와 negative방식 모두에서 이온화가 잘 이루어지는 것을 확인하였으나 positive 방식을 적용하고 있다. 조사 결과 암페니콜계열의 클로람페니콜(chloramphenicol), 플로르페니콜(florfenicol)을 분석한 연구들은 negative 방식의 이온화 방법을 적용하여 [M^-H]^-형태의 전구이온을 형성 시키는 것으로 나타났으며 나머지 물질들은 positive 방식의 ESI를 적용하는 것으로 조사되었다(Table 3). 아미노글리코사이드계열의 항생제인 스펙티노마이신(spectinomycin) 은 [M+H₂O+H]⁺형태, 이오노포어계열의 항생제인 라살로시드(lasalocid), 모넨신, 살리노마이신(salinomycin)은 나트륨이 결합된 [M+Na]⁺ 의 형태로 이온화되는 것으로 나타났으며 나머지 물질들은 수소이온과 결합한 [M+H]⁺ 형태로 이온화가 이루어진다.
조사된 문헌들은 동물의 근육, 우유, 계란, 지표수, 하수, 분뇨 등 다양한 시료를 대상으로 하고 있으며 검정 곡선의 범위는 0에서 수천 ㎍/L (㎍/kg) 사이를 사용하는 것으로 나타났다. Vucicevic-Prcetic et al.
질량분석기를 이용해 물질을 검출하기 위해서 이온화 과정이 필요하며 암페니콜 계열의 항생제를 제외한 모든 항생제는 (+)이온화 방법에 의해 이온화가 이루어지는 것으로 나타났다. 두 개 이상의 질량분석기를 연결한 MS/MS, MS/TOF, MS/Orbitrap을 사용하며 선택반응검출(SRM)방식으로 물질의 성분과 농도를 검출한다.
LC를 통한 분리과정에서 아미노글리코사이드 계열의 항생제를 제외한 나머지 물질들은 역상 C₁₈ 컬럼에 의해 효율적인 분리가 일어나는 것으로 나타났고, 극성용매인 물과 비극성용매인 아세토나이트릴 혼합액이 이 동상으로 주로 사용되는 것으로 나타났다. 질량분석기에서 나타나는 피크의 비대칭과 테일링을 방지하기 위한 목적으로 포름산, 포름산암모늄, 초산암모늄 등을 첨가하기도 하는 것으로 나타났다. 일부 문헌에서는 물질 분리 과정에서 극성결합 뿐 아니라 벤젠고리의 파이결합을 이용하여 효과 적으로 방향족 화합물을 분리하는데 phenyl 작용기를 갖는 실리카 고정상을 이용한 컬럼을 사용하기도 하였다.

후속연구

또한 EPA method 1694에 적용 가능한 물질들의 분석조건을 고찰하여 본 연구에서 선정된 항생제와 동시 분석 가능한 물질들의 그룹화가 필요하며 적절한 분석법의 검증과정을 통한 분석법의 확립이 이루어져야 할 것이다. 검증된 분석법의 확립이 선행될 때 다양한 경로로 환경에 유입되고 비점오염원의 특성을 나타내는 동물용 항생제의 효과적인 관리가 이루어질 수 있을 것이다.
본 연구와 전처리방법을 고찰한 선행 연구를 통해 확인한 바와 같이 선정된 37종의 항생제를 분석하고자 할 때 고상추출법(solid-phase extraction, SPE) 및 HPLC 분리 과정에서 가장 중요한 화학적 특성인 극성(친수성)이 상이한 아미노글리코사이드계열의 항생제에 대하여 별도의 전처리 단계와 분리방법을 마련할 필요가 있을 것으로 판단된다. 또한 EPA method 1694에 적용 가능한 물질들의 분석조건을 고찰하여 본 연구에서 선정된 항생제와 동시 분석 가능한 물질들의 그룹화가 필요하며 적절한 분석법의 검증과정을 통한 분석법의 확립이 이루어져야 할 것이다. 검증된 분석법의 확립이 선행될 때 다양한 경로로 환경에 유입되고 비점오염원의 특성을 나타내는 동물용 항생제의 효과적인 관리가 이루어질 수 있을 것이다.
본 연구와 전처리방법을 고찰한 선행 연구를 통해 확인한 바와 같이 선정된 37종의 항생제를 분석하고자 할 때 고상추출법(solid-phase extraction, SPE) 및 HPLC 분리 과정에서 가장 중요한 화학적 특성인 극성(친수성)이 상이한 아미노글리코사이드계열의 항생제에 대하여 별도의 전처리 단계와 분리방법을 마련할 필요가 있을 것으로 판단된다. 또한 EPA method 1694에 적용 가능한 물질들의 분석조건을 고찰하여 본 연구에서 선정된 항생제와 동시 분석 가능한 물질들의 그룹화가 필요하며 적절한 분석법의 검증과정을 통한 분석법의 확립이 이루어져야 할 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	항생제는 어떠한 형태로 배출되는가?	항생제는 대사산물 뿐 아니라 모화합물의 형태 그대로 사람과 동물의 배설물을 통해 배출된다(Kemper, 2008; McArdell et al., 2003).
	축산업에서 배출되는 동물용 항생제의 특징은 무엇인가?	, 2003). 특히 인간 생활에서 배출되는 항생제와 대사산물에 비해 축산업에서 배출되는 동물용 항생제의 경우 처리와 반·출입 과정에서 효율적인 관리가 이루어지지 않는 경우가 많아 환경 중으로 쉽게 유입될 가능성이 높은 특성을 갖는다. 항생제가 함유된 동물의 배설물은 퇴비화 과정을 거치는데 일부 물질은 퇴비화 과정에서 그 농도가 그대로 유지되기도 하며(Dolliver et al.
	퇴비화된 분뇨에 포함된 항생제는 어떠한 과정으로 생태계에 노출되는가?	, 2006), 퇴비화된 분뇨는 비료로 농지에 살포된다. 이렇게 살포된 비료중의 항생제는 강우 등에 의해 지하수나 강물로 유입되거나 일부 계열의 항생제는 토양에 흡착된다. 설폰아마이드계열(sulfonamides)의 항생제는 상대적으로 높은 친수성으로 인해 물에 잘 녹으며 지하수, 지표수, 하수처리장 등에서 검출빈도가 높다(Babic et al.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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