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문제 정의
- 이에 저자는 실제 소화기암 수술 후 위장관 운동성 개선을 위해 대건중탕을 사용한 연구들을 분석하여 대건중탕의 효과를 확인하고자 하였다. 또한 기존 연구의 설계를 분석하여, 추후 임상연구설계에도 활용하고자 하였다.
- 실제 한의임상현장에서 암환자의 위장관 수술이후 저하된 위장관 운동성을 개선하기 위해 대건중 탕을 다빈도로 사용한다. 본 연구는 이에 대한 근거를 마련하는 차원에서 시행되었다. 이에 2000년 이후에 수행된, 위장관 수술이후에 대건중탕을 투여한 임상연구 논문들을 분석, 비교하였다.
- 본 연구에서는 소화기암 환자의 수술 후 위장관 운동성 개선을 위한 대건중탕의 효과를 탐색한 기존 임상 연구를 분석했다. 실제 임상현장에서 많은 암환자들이 수술, 항암화학요법, 방사선요법으로 인한 부작용을 개선하려는 목적으로 한의의료기관에 내원한다.
- 90년대초 이후 근거중심의학(evidence based medicine, EBM)의 중요성이 강조되어 왔으나 근거가 될 만한 연구가 많지 않은 상황은 매우 아쉬운 점이다. 이에 저자는 실제 소화기암 수술 후 위장관 운동성 개선을 위해 대건중탕을 사용한 연구들을 분석하여 대건중탕의 효과를 확인하고자 하였다. 또한 기존 연구의 설계를 분석하여, 추후 임상연구설계에도 활용하고자 하였다.
제안 방법
- 에 제시된 7개 항목(무작위 배정순서, 배정 순서 은폐, 연구참여자와 연구자에 대한 눈가림, 결과 평가자 눈가림, 불완전 결과 자료, 선택적 결과 보고, 기타 비뚤림)에 대하여 선정된 연구들을 ‘High risk of bias’, ‘Low risk of bias’, ‘Unclear risk of bias’의 기준에 따라 평가하였다. 2명의 연구자(GJH, SS)에 의해 평가되었으며, 평가자 사이에 의견 불일치가 발생한 경우 재논의를 통해 결정하였다.
- Pubmed에서는 MeSH term인 ‘daikenchuto’(MeSH Unique ID: C121414)를 이용하여 ‘Daikenchuto AND cancer AND ileus’의 검색어로 검색을 시행하였다.
- 객관적 지표로는 위장관 운동성을 평가하는 위배출능 및 운동성 측정지표, 혈액학적 검사 등을 사용했다. 위장관 운동성을 평가는 지표는 매우 다양했는데, 수술후 1일 장운동횟수, 수술후 첫 가스 배출까지의 시간, 수술후 첫 장관운동까지의 시간, 수술후 마비성장폐색증 발생률 및 1일 배변횟수, 배변양상 등을 여러 편의 논문에서 확인하였고, 그 외에는 수술후 첫 배변까지의 시간, 수술후 마비성장폐색증 발생까지의 시간, 수술후 심각한 장관운동이상 존재여부, 장관내 가스양 등이 있었다.
- 그 외 모든 연구는 무작위 배정의 구체적 방법에 대한 언급이 없어 ‘Unclear’로 평가하였다.
- 또한 본 문헌고찰의 목적은 대건중탕의 효과를 확인하는 것 뿐만 아니라 추후연구를 위한 임상연구설계를 탐색하는 것도 있었다. 따라서 계획에 대해서 기술한 임상시험 프로토콜 논문도 최종 논문으로 선정하였으며, 임상연구설계의 기본적인 요소들을 분석하였다.
- 문헌의 종류를 분석하였으며, 임상연구인 경우 필수적인 요소인 P(Participants), I(Intervention), C(Comparator), O(Outcome)를 중심으로 분석하였으며, 그 외 임상시험설계에 대해서도 비교하였다.
- 본 연구는 이에 대한 근거를 마련하는 차원에서 시행되었다. 이에 2000년 이후에 수행된, 위장관 수술이후에 대건중탕을 투여한 임상연구 논문들을 분석, 비교하였다. 선정된 총 9편의 논문이 모두 일본에서 이루어진 연구였으며, 한국에서 수행된 임상연구는 아쉽게도 찾아볼 수 없었다.
대상 데이터
- 따라서 총29건의 문헌을 검토하였다. 29편 중 제목과 초록 및 원문을 살펴본 결과, 9개 연구가 최종 포함되었고, 20개 연구를 다음과 같은 이유로 제외하였다.
- 9편의 연구 중 1편은 프로토콜 논문으로 결과를 제시하지 않았으므로, 8편에서 분석하였다. 8편 중 Okada와 Katsuno의 연구 2편을 제외한 6편의 연구에서 대건중탕 투여가 다양한 지표를 통해 위장관 운동성을 개선함을 시사하였다.
- CNKI(www.cnki.net)에서는 ‘大建中汤’, ‘肠梗阻’,‘癌’, ‘dajianzhongtang’, ‘ileus’, ‘cancer’의 검색어를 조합하여 사용하였다.
- 국내 검색 DB로는 한의약 분야와 관련된 데이터베이스인 한국학술정보(http://kiss.kstudy.com), 학술연구정보서비스(http://www.riss.kr), 전통의학 정보포털(http://oasis.kiom.re.kr), 한국전통지식포탈(http://www.koreantk.com)을 사용하였고, 검색어로는 ‘암’, ‘대건중탕’을 조합하여 사용하였다.
- 국내 DB인 한국학술정보, 학술연구정보서비스, 전통의학정보포털, 한국전통지식포탈에서는 각각0건이 검색되었다. 따라서 총29건의 문헌을 검토하였다. 29편 중 제목과 초록 및 원문을 살펴본 결과, 9개 연구가 최종 포함되었고, 20개 연구를 다음과 같은 이유로 제외하였다.
- , 특별히 병기에 대해 언급하지 않은 논문이 4편이었다. 또한 환자 상태에 대해 Eastern Cooperative Oncology Group performance status(ECOG)를 적용한 논문은 8편이었으며4,5,15,17-19,21,22, 이중 5편은 ECOG 0에서 1사이의 환자를 대상으로 하였고, 2편은 0에서 2사이의 환자를 대상으로 하였다. 복강경수술을 시행한 연구는 2편이었으며17,22,3편의 연구는 개복술로 진행하였고4,18,19, 다른 연구는 복강경, 개복술 여부에 대한 특별한 기술은 없었다.
- 상한 혹은 하한이 제시되지 않은 경우도 있었다. 연구대상자수는 17명에서 254명까지 다양했다.
- 위약을 사용한 연구는 총 5편으로 모두 Tsumura 제약에서 제조된 대건중탕위약을 사용하였다4,18,19,21,22. 대건중탕위약은 dextrin, lactose, 식품첨가물 등으로 구성되어 있으며, 실제 대건중탕과 성상과 특징을 동일하게 하였다.
- 언어는 한국어와 영어, 중국어로 제한하였다. 해외검색 DB는 Pubmed와 CNKI를 사용하였다. Pubmed에서는 MeSH term인 ‘daikenchuto’(MeSH Unique ID: C121414)를 이용하여 ‘Daikenchuto AND cancer AND ileus’의 검색어로 검색을 시행하였다.
이론/모형
- 이를 고려할 때, 특이적 삶의 질 평가도구를 장착한 임상시험을 수행한다면 의미가 있을 것으로 사료된다. 고찰대상논문 중에서도 2편의 연구가 각각 위암과 대장암 특이 삶의 질 평가도구(FACT-Ga, FACT-C)를 사용하였다.
- 비뚤림 위험(Risk of Bias) 평가법16에 제시된 7개 항목(무작위 배정순서, 배정 순서 은폐, 연구참여자와 연구자에 대한 눈가림, 결과 평가자 눈가림, 불완전 결과 자료, 선택적 결과 보고, 기타 비뚤림)에 대하여 선정된 연구들을 ‘High risk of bias’, ‘Low risk of bias’, ‘Unclear risk of bias’의 기준에 따라 평가하였다.
- 선정된 9편의 논문을 Risk of Bias16 평가방법을 적용하여 연구의 질을 평가하였다. 전체적으로 ‘Low risk of bias’가 전체항목의 63.
성능/효과
- 2. 연구대상자 대상 질환의 경우 대장암이 4편으로 가장 많았으며, 그다음으로 위암이 3편. 그 외 췌장암, 간암 관련 연구가 1편씩이었다.
- 3. 시험약은 모두 대건중탕으로 대부분의 연구에서 GMP(Good Manufacturing Practice) 시설이 갖춰진 제약회사에서 생산되었으며, 투약기간의 경우 5일에서 12주까지 다양했다.
- 4. 대조약은 주로 위약이 대조군으로 쓰였으며, GMP 시설을 갖춘 제약회사에서 생산된 것이었다. 그 외에 휴약기를 가지는 군을 대조군으로 두는 교차 설계 연구가 1편 존재하였다.
- 6. 결과를 기술한 8편의 논문 중 6편이 대건중탕이 위장관 운동성을 개선함을 시사하였다.
- 7. 이상반응 분석을 통한 안전성 평가 결과, CTCAE 기준 3등급 이상의 이상반응이 발생한 연구가 5편 있었으나, 대건중탕군과 대조군간 발생빈도에 유의한 차이가 없었고, 이상반응이 시험약과 관련이 있다고 보고한 연구는 없었다.
- 8. Risk of Bias 방법을 이용하여 평가한 질평가 결과는 ‘Low risk of bias’가 전체항목의 63.5%로 비뚤림 정도가 높지 않았다.
- 9편의 연구 중 1편은 프로토콜 논문으로 결과를 제시하지 않았으므로, 8편에서 분석하였다. 8편 중 Okada와 Katsuno의 연구 2편을 제외한 6편의 연구에서 대건중탕 투여가 다양한 지표를 통해 위장관 운동성을 개선함을 시사하였다. 단, Katsuno의 연구에서는 위배출능을 증가시키는 역할은 있으나 수술후 마비성장폐색 완화에는 제한적인 효과를 나타낸다고 기술하였다4.
- 위약군에서는 설사 1건, 연하곤란 1건, 오심 1건으로 총 3건이 보고되었다. 그러나 두 군간의 이상 반응 발생빈도에는 유의한 차이가 없었으며, 이상 반응과 시험약과의 인과관계도 존재하지 않는다고 기술하였다. Okada21의 연구에서는 수술 이후 위약군에서 사망이 1건 발생하였으며, 3등급과 4등급의 이상반응은 대건중탕군에서 12명, 위약군에서 8명이 발생하였다.
- 대건중탕의 효과를 살펴보면, 결과를 기술한 8편의 논문 중 6편이 대건중탕이 위장관 운동성을 개선함을 시사하였다. 기존 연구에 따르면, 대건중탕은 장혈류를 개선하고 점막손상을 보호함으로서 대장활성도를 조절한다고 보고되었다23,24.
- 연구대상자 대상 질환의 경우 대장암이 4편으로 가장 많았으며, 그다음으로 위암이 3편이었는데 위암으로 인한 수술은 모두 전절제를 시행하였다. 그 외 췌장암, 간암관련 연구가 1편씩이었다.
- 객관적 지표로는 위장관 운동성을 평가하는 위배출능 및 운동성 측정지표, 혈액학적 검사 등을 사용했다. 위장관 운동성을 평가는 지표는 매우 다양했는데, 수술후 1일 장운동횟수, 수술후 첫 가스 배출까지의 시간, 수술후 첫 장관운동까지의 시간, 수술후 마비성장폐색증 발생률 및 1일 배변횟수, 배변양상 등을 여러 편의 논문에서 확인하였고, 그 외에는 수술후 첫 배변까지의 시간, 수술후 마비성장폐색증 발생까지의 시간, 수술후 심각한 장관운동이상 존재여부, 장관내 가스양 등이 있었다. 특이한 지표로 수술후 장관 운동성 평가시 radiopaque marker를 transit analysis 연구가 2편 있었다.
후속연구
- 또한 본 문헌고찰의 목적은 대건중탕의 효과를 확인하는 것 뿐만 아니라 추후연구를 위한 임상연구설계를 탐색하는 것도 있었다. 따라서 계획에 대해서 기술한 임상시험 프로토콜 논문도 최종 논문으로 선정하였으며, 임상연구설계의 기본적인 요소들을 분석하였다.
- 추후 임상연구용 한약을 마련하는 기준으로 삼을 수 있겠으나, 현실적으로 개별연구자에게 일괄적으로 적용하기에는 어려움이 있다. 오랜 기간 동안 투여해 왔고 그 효과와 안전성이 경험적으로 입증된 한약에 대해서 좀 더 현실적인 제도 마련이 필요하다고 본다.
- 기존의 ‘천연물 신약⋅한약제제 임상시험 가이드라인 연구’에서는 ‘임상시험은 무작위의 대조시험설계를 위주로 하고, 이중맹검을 원칙으로 한다’는 실시원칙을 제시하고 있다. 이는 추후 임상시험설계에서도 고려되어야 할 것이다. 9편의 연구 중 이중맹검을 시행한 연구가 4편, 무작위 배정연구 8편으로 전반적인 임상연구의 기본설계가 잘 되어있었다.
- 실제 임상현장에서 많은 암환자들이 수술, 항암화학요법, 방사선요법으로 인한 부작용을 개선하려는 목적으로 한의의료기관에 내원한다. 이때 환자들이 한의치료에 대한 근거를 요구하는 경우가 많은데, 본 연구에서 고찰한 논문들은 수술로 인한 부작용 개선에 한약을 사용한 근거로 유용하게 활용될 수 있다. 이상의 고찰을 통해 대건중탕의 임상적용의 근거를 마련하였으며, 나아가 국내 임상 연구설계를 위한 기반으로 사용될 수 있을 것이다.
- 이때 환자들이 한의치료에 대한 근거를 요구하는 경우가 많은데, 본 연구에서 고찰한 논문들은 수술로 인한 부작용 개선에 한약을 사용한 근거로 유용하게 활용될 수 있다. 이상의 고찰을 통해 대건중탕의 임상적용의 근거를 마련하였으며, 나아가 국내 임상 연구설계를 위한 기반으로 사용될 수 있을 것이다.
- 이외에 manometric study와 scintigraphic study를 이용한 연구도 있었다. 이와 같은 객관적인 지표를 이용한다면 효과 평가에 있어 연구의 질을 높일 수 있을 것이다. 현실적인 수행 가능성을 고려하여 임상연구목적에 맞는 평가지표를 적절히 활용해야할 것이다.
- 투약기간의 경우 5일에서 12주까지 다양했는데, 5일과 같이 상대적으로 짧은 기간 동안 투여한 것은 한약복용을 수술직후의 기간으로 한정시켰기 때문으로 판단된다. 추후 임상 연구 설계시에는 연구의 목적에 부합하면서 약의 효과가 충분히 나타날 수 있도록 투여기간을 산정하는 것이 필요할 것이다.
- 단, 이중맹검을 시행하지 않은 연구에서는 평가자 맹검에 대한 언급이 없었다. 추후 임상연구 설계시 위약을 사용한 이중맹검이 불가능한 경우라면 평가자 맹검을 고려해야 할 것이다.
- 시험약은 모두 대건중탕으로 대부분의 연구에서 GMP(Good Manufacturing Practice) 시설이 갖춰진 제약회사에서 생산되었다. 추후 임상연구용 한약을 마련하는 기준으로 삼을 수 있겠으나, 현실적으로 개별연구자에게 일괄적으로 적용하기에는 어려움이 있다. 오랜 기간 동안 투여해 왔고 그 효과와 안전성이 경험적으로 입증된 한약에 대해서 좀 더 현실적인 제도 마련이 필요하다고 본다.
- 이와 같은 객관적인 지표를 이용한다면 효과 평가에 있어 연구의 질을 높일 수 있을 것이다. 현실적인 수행 가능성을 고려하여 임상연구목적에 맞는 평가지표를 적절히 활용해야할 것이다.
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