Purpose: Non-benzodiazepine hypnotic drugs (including zolpidem) are associated with an increased risk of suicide and suicidal ideation. Considering the wide usage of zolpidem, this drug should be considered a possible etiology for stupor or coma in any patient exposed to this drug. However, there ar...
Purpose: Non-benzodiazepine hypnotic drugs (including zolpidem) are associated with an increased risk of suicide and suicidal ideation. Considering the wide usage of zolpidem, this drug should be considered a possible etiology for stupor or coma in any patient exposed to this drug. However, there are no reports on zolpidem blood levels in emergency department patients in Korea. We therefore reviewed the analyzed data of a toxicology laboratory at one university affiliated hospital. Methods: The sex, age, chief symptoms, suspiciousness of poisoning, and presumption of poison were analyzed from January 2018 to June 2019. The detection frequency and level of zolpidem in the patient blood were compared to the mental changes presented, which is the main consequence of zolpidem. Results: A total of 229 toxicological analyses, requested to a toxicological laboratory at one university affiliated hospital, were reviewed. Among 229 patients, the mean age was 54.3±20.7 years old with 113 women and 116 men. 8.7% of patients have psychiatric illness and 39.7% were poisoned intentionally. The chief symptoms detected were: mental change 55.0%, gastrointestinal 14.4%, cardiovascular 10.5%, focal neurological 7.4%, respiratory 3.5%, none 8.7%, and unknown 0.4%. A request for detailed reports revealed that causative poisons were specified only in 20.1% cases. Zolpidem was detected in 22.3% cases (51/229), with median blood level 1.26 mg/L (interquartile 0.1, 5.06 mg/L) and urine 0.90 mg/L (interquartile 0.11, 5.6 mg/L). Furthermore, zolpidem was more frequently detected in toxicology analysis of patients where mental change was the primary symptom, as compared to other symptoms (32.5% vs. 9.7%, p<0.01). Conclusion: This study reported the blood level of zolpidem in suspected poisoning patients admitted to the emergency department.
Purpose: Non-benzodiazepine hypnotic drugs (including zolpidem) are associated with an increased risk of suicide and suicidal ideation. Considering the wide usage of zolpidem, this drug should be considered a possible etiology for stupor or coma in any patient exposed to this drug. However, there are no reports on zolpidem blood levels in emergency department patients in Korea. We therefore reviewed the analyzed data of a toxicology laboratory at one university affiliated hospital. Methods: The sex, age, chief symptoms, suspiciousness of poisoning, and presumption of poison were analyzed from January 2018 to June 2019. The detection frequency and level of zolpidem in the patient blood were compared to the mental changes presented, which is the main consequence of zolpidem. Results: A total of 229 toxicological analyses, requested to a toxicological laboratory at one university affiliated hospital, were reviewed. Among 229 patients, the mean age was 54.3±20.7 years old with 113 women and 116 men. 8.7% of patients have psychiatric illness and 39.7% were poisoned intentionally. The chief symptoms detected were: mental change 55.0%, gastrointestinal 14.4%, cardiovascular 10.5%, focal neurological 7.4%, respiratory 3.5%, none 8.7%, and unknown 0.4%. A request for detailed reports revealed that causative poisons were specified only in 20.1% cases. Zolpidem was detected in 22.3% cases (51/229), with median blood level 1.26 mg/L (interquartile 0.1, 5.06 mg/L) and urine 0.90 mg/L (interquartile 0.11, 5.6 mg/L). Furthermore, zolpidem was more frequently detected in toxicology analysis of patients where mental change was the primary symptom, as compared to other symptoms (32.5% vs. 9.7%, p<0.01). Conclusion: This study reported the blood level of zolpidem in suspected poisoning patients admitted to the emergency department.
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문제 정의
본 저자들은 2015년부터 보건복지부 주관 화학재난 및 급성중독 환자 치료지원 사업의 일환으로 운영되고 있는 중독분석실 분석 자료에서, 급성중독 의심 환자들에 대해 응급실 의료진이 분석 의뢰한 혈액과 소변을 포함한 생체 시료 중 졸피뎀이 검출된 환자들의 혈중 농도를 분석하여 보고하고자 하였다.
제안 방법
가스크로마토그래피-질량분석법(Agilent 7890A GC, 5975C MSD 시스템)과 HP-5MS (0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness, 30 M) 칼럼을 사용하여 분석하였고, 액체크로마토그래피-질량분석법(Agilent 6530 Q-TOF LC/MSD 시스템)과 ZORBAX Eclipse Plus C18 칼럼 (100×2.1 mm i.d., particle size 1.8 μm, Agilent)을 사용하고 필요에 따라 다른 칼럼을 적용하여 정성분석 후 정량을 시행하였다.
채취한 상층액들은 농축 후 메탄올에 희석하여 마이크로필터로 불순물을 제거한 뒤 분석 장비에 적용하였다. 고상추출법은 혈액 시료 1 mL에 내부표준 물질을 넣은 후 원심 분리하여 얻은 상층액을 고상추출장치에 적용하여 산성 및 염기성 분획을 각각 농축한 후 메탄올에 녹여 분석 시료로 하였다. 졸피뎀 표준물질과 졸피뎀 동위원소(zolpidem, zolpidem-d7, Sigma-Aldrich, St.
분석 의뢰된 환자들의 성별, 연령, 지역적 분포를 조사 하였다. 또한 내원 시 의식상태, 중독 의심 여부, 중독 물질의 추정 여부를 조사하였다. 중독을 유발한 독성물질의 종류와 빈도를 조사하였고, 졸피뎀 주된 효과인 의식 저하 여부에 따라 환자군을 구분하고 졸피뎀 혈중 농도를 비교 하였다.
분석 의뢰된 환자들의 성별, 연령, 지역적 분포를 조사 하였다. 또한 내원 시 의식상태, 중독 의심 여부, 중독 물질의 추정 여부를 조사하였다.
혈액 시료는 액상추출법과 고체추출법으로 포함된 약물을 추출한 후 가스크로마토그래피-질량분석법과 액체크로마토그래피-질량분석법을 사용해 분석하였다. 소변 시료는 효소에 의한 가수분해 과정을 거친 후 혈액과 같은 전처리 과정을 거쳐 분석하였다. 가스크로마토그래피-질량분석법으로 검출하기 어려운 벤조디아제핀계 약물 및 졸피뎀 등의 진정·수면제류는 액체크로마토그래피-질량분석법을 사용하여 농도를 측정하였다.
중독을 유발한 독성물질의 종류와 빈도를 조사하였고, 졸피뎀 주된 효과인 의식 저하 여부에 따라 환자군을 구분하고 졸피뎀 혈중 농도를 비교 하였다. 의식 저하 외 주 증상으로는 소화기계 증상(오심, 구토, 설사 등), 국소 신경학적 증상(경련, 뇌졸중 의심 증상), 호흡기계 증상(호흡부전, 무호흡), 심혈관계 증상(치명적 부정맥, 승압제 반응하지 않는 저혈압, 심정지 등)으로 구분하였다. 자료는 건수와 백분율로 표시하였으며, 통계 방법은 Fisher exact test, Student’ s t-test, chi-square t, Mann-Whitney U test를 사용하였으며, SPSS 24.
또한 내원 시 의식상태, 중독 의심 여부, 중독 물질의 추정 여부를 조사하였다. 중독을 유발한 독성물질의 종류와 빈도를 조사하였고, 졸피뎀 주된 효과인 의식 저하 여부에 따라 환자군을 구분하고 졸피뎀 혈중 농도를 비교 하였다. 의식 저하 외 주 증상으로는 소화기계 증상(오심, 구토, 설사 등), 국소 신경학적 증상(경련, 뇌졸중 의심 증상), 호흡기계 증상(호흡부전, 무호흡), 심혈관계 증상(치명적 부정맥, 승압제 반응하지 않는 저혈압, 심정지 등)으로 구분하였다.
대상 데이터
2018년 1월부터 2019년 6월까지 분석이 의뢰된 환자들의 경우는 총 311건이었다. 상담 후 분석을 진행하지 않은 47건, 재검사 2건, 접수 후 시료를 발송하지 않은 1건을 제외한 261건 중 추적검사 32건을 제외한 최초 분석의뢰 229명에 대한 분석을 조사대상으로 하였다(Fig.
10 mg/L)21). 2명의 졸피뎀 급성 과다 복용으로 인한 사망 사례 보고에서; 첫 번째 사례는 36세 여성으로 편집증, 공황장애, 우울증 및 외상 후 스트레스 장애의 병력이 있었고 사망 9개월 전 졸피뎀을 처방받았고 독성학적 분석에서 혈액 4.5 mg/L, 7.7 mg/L과 소변 1.2 mg/L 졸피뎀이 검출되었다. 두 번째 사례는 58세 여성으로 조울증과 정신분열증을 앓고 있었고 혈액 1.
2 mg/L 졸피뎀이 검출되었다. 두 번째 사례는 58세 여성으로 조울증과 정신분열증을 앓고 있었고 혈액 1.6 mg/L 졸피뎀이 검출되었다 6). 국내에서는 국민건강보험공단 자료 분석에서 2002년부터 2013년까지 졸피뎀 처방이 약 18배 증가하였고, 특히 30일 이상 처방을 받는 경우는 65세 이상 여성에서 더 많았다는 보고가 있다3).
본 연구는 국립중앙의료원 중앙응급의료센터에서 수행하는 화학재난 및 급성중독 환자 치료지원 사업 중에서 2018년 1월부터 2019년 6월까지 일개 중독분석실로 분석 의뢰된 자료를 후향적으로 분석하였다. 일개 중독분석실은 2017년부터 일개 병원에 가스크로마토그래피-질량분석법과 액체크로마토그래피-질량분석법을 포함한 정밀분석 장비를 갖추고, 2018년부터 표준물질들을 단계적으로 갖추어 분석기능을 강화하였다.
마지막 제한 점으로 본 연구의 분석대상 229명의 환자의 생체시료는 총 32개 병원에서 분석이 의뢰되었고 지역적 분포는 서울 13곳, 경기 15곳, 강원 1곳, 전라 1곳, 경상 1곳이었다. 분석 건수는 서울 172건, 경기 51, 강원 2건, 전라 3건, 경상 1건이었다. 일개 중독분석실의 지리적 특성과 전국적으로 분포된 5개의 타 중독분석실의 분포 위치에 따른 것으로 판단되며, 총 6개의 중독분석실은 서비스 시작 시기가 달라서 안정적 운영이 일정 기간 이루어진 후 전체적인 서비스 성과에 대한 분석이 이루어질 것으로 기대된다.
2018년 1월부터 2019년 6월까지 분석이 의뢰된 환자들의 경우는 총 311건이었다. 상담 후 분석을 진행하지 않은 47건, 재검사 2건, 접수 후 시료를 발송하지 않은 1건을 제외한 261건 중 추적검사 32건을 제외한 최초 분석의뢰 229명에 대한 분석을 조사대상으로 하였다(Fig. 1). 평균 연령은 54.
고상추출법은 혈액 시료 1 mL에 내부표준 물질을 넣은 후 원심 분리하여 얻은 상층액을 고상추출장치에 적용하여 산성 및 염기성 분획을 각각 농축한 후 메탄올에 녹여 분석 시료로 하였다. 졸피뎀 표준물질과 졸피뎀 동위원소(zolpidem, zolpidem-d7, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 포함한 표준물질들과 화학물질들은 크로마토그래프 사용이 가능한 높은 순도의 물질들을 사용하였다. 향정신성 규제 약물에 해당하는 표준물질들은 식약처 기준에 맞추어 병원 약사의 관리에 따라 관리되었다.
데이터처리
자료는 건수와 백분율로 표시하였으며, 통계 방법은 Fisher exact test, Student’ s t-test, chi-square t, Mann-Whitney U test를 사용하였으며, SPSS 24.0 (IBM Inc, Chicago, USA)을 이용하여 분석하였다.
이론/모형
가스크로마토그래피-질량분석법으로 검출하기 어려운 벤조디아제핀계 약물 및 졸피뎀 등의 진정·수면제류는 액체크로마토그래피-질량분석법을 사용하여 농도를 측정하였다.
일개 중독분석실은 2017년부터 일개 병원에 가스크로마토그래피-질량분석법과 액체크로마토그래피-질량분석법을 포함한 정밀분석 장비를 갖추고, 2018년부터 표준물질들을 단계적으로 갖추어 분석기능을 강화하였다. 혈액 시료는 액상추출법과 고체추출법으로 포함된 약물을 추출한 후 가스크로마토그래피-질량분석법과 액체크로마토그래피-질량분석법을 사용해 분석하였다. 소변 시료는 효소에 의한 가수분해 과정을 거친 후 혈액과 같은 전처리 과정을 거쳐 분석하였다.
성능/효과
1% (33/106)에서 검출되었다. 내원시 주 증상에 따라 분류했을 때 의식변화 32.5% (41/126), 심혈관계 증상 29.2% (7/24), 국소 신경학적 증상 5.9% (1/17), 소화기계 증상 3.0% (1/33) 그리고 무증상 4.8% (1/20)에서 졸피뎀이 검출되었다(Table 2). 의식 저하가 동반되었을 때 졸피뎀 검출이 32.
9%였다. 독성물질에 노출된 상황은 의도적 노출 39.7%, 비의도적 노출 11.8%이었고 의도를 확인할 수 없는 경우가 48.5%였다(Table 1). 중독분석실로 분석이 의뢰된 환자들의 주 증상은 의식 저하 55.
이에 관하여 서는 추후 연구에서 더 많은 표본 수를 확보함으로써 통계적 정확성을 늘릴 수 있을 것으로 기대된다. 마지막 제한 점으로 본 연구의 분석대상 229명의 환자의 생체시료는 총 32개 병원에서 분석이 의뢰되었고 지역적 분포는 서울 13곳, 경기 15곳, 강원 1곳, 전라 1곳, 경상 1곳이었다. 분석 건수는 서울 172건, 경기 51, 강원 2건, 전라 3건, 경상 1건이었다.
본 연구결과에서는 급성 중독이 의심되어 중독분석실에 의뢰된 응급실로 내원한 환자들의 22.3% (51/229)에서 졸피뎀이 검출되었고, 다른 물질이 검출되지 않고 졸피뎀만 검출된 환자는 7명(3.1%)이었다. 내원 시 주 증상에 따라 분류했을 때 의식변화가 동반되었을 때 졸피뎀 검출이 32.
약물 노출이 의심되는 의식변화 환자에서 흔한 남용 약물들에 대한 소변 선별검사에서 음성을 보일 때 플루마제닐을 투여하여 반응을 보인다면 임상적으로 졸피뎀 독성 증상을 의심해 볼 수 있다고 제안하기도 한다. 본 연구에서 의도적인 중독은 39.7%로 독성물질 분석 의뢰한 환자들의 증상이 중증이며 의도적 중독이 많았던 것으로 판단되며, 기존의 응급실을 기반 연구의 54-65%가 의도적인 중독인 것에 비해 다소 낮았다18,19) . 본 연구에서는 독성물질에 비의도적으로 노출된 상황이 확인된 경우는 11.
7%로 독성물질 분석 의뢰한 환자들의 증상이 중증이며 의도적 중독이 많았던 것으로 판단되며, 기존의 응급실을 기반 연구의 54-65%가 의도적인 중독인 것에 비해 다소 낮았다18,19) . 본 연구에서는 독성물질에 비의도적으로 노출된 상황이 확인된 경우는 11.8%에 불과하였고, 의도적 노출과 의도를 확인할 수 없는 경우가 각각 39.7%와 48.5%이었다. 의료진들은 의도적 노출에 의한 환자들에 대해 중독분석실 의뢰를 더 많이 하였으며, 분석 접수 환자들의 주요 증상은 의식변화가 55.
자살 시도 여부를 추가적으로 조사하지 못하여 얼마나 많은 환자가 자살을 포함한 의도적인 중독을 시도한 것인지는 분석할 수 없었다. 본 연구에서도 졸피뎀이 검출된 환자들의 주 증상은 의식변화인 경우가 더 많았는데, 의식 저하가 동반된 환자 32.5%에서 졸피뎀이 검출되어, 전체 환자 중 22.3%보다 더 많이 검출되었다. 의식변화는 무의식부터 언어 자극에 반응하는 정도까지 다양한 수준이었고, 소화기계 증상은 대부분 생명에 지장을 줄 정도는 아니었지만, 국소 신경학적 증상과 호흡기계 증상 및 심혈관계 증상은 심정지와 치명적 부정맥까지 포함한 심각한 증상들도 있었다.
7%였다(Table 1). 분석을 의뢰하는 의료진들이 의도적인 급성 중독을 확인하고 분석을 의뢰하는 경우는 39.7% (91/229)이었고, 급성 중독을 확신하지 못한 경우와 병력 청취에서 급성 중독이 전혀 의심되지 않았으나 감별진단을 위해 분석을 의뢰한 경우가 각각 50.2%와 10.0%였다(Table 1). 환자 혹은 보호자 진술을 통해 독성물질 분류까지만 특정한 경우는 20.
3%를 차지하였다. 응급실 내원 시 의무기록 확인 및 보호자 진술에서 병력이 확인된 환자는 8.7%, 정신과 병력이 없다고 한 환자는 42.4%, 정신과 병력을 확인할 수 없는 환자가 48.9%였다. 독성물질에 노출된 상황은 의도적 노출 39.
6 mg/L)였다(Table 4). 의식변화가 주된 분석 의뢰 증상인 환자들에게서의 검출된 졸피뎀의 혈중 농도는 의식변화 환자의 중앙값이 1.35 mg/L (사분위수 0.21, 7.26 mg/L), 나머지 다른 증상 환자 중앙값이 0.22 mg/L (사분위수 0.02, 4.53 mg/L)였으며 통계적으로 의미 있는 차이는 보이지는 않았다(Table 4, p=0.14). 생체시료에서 졸피뎀만 검출된 환자들의 혈액 내 중앙값은 2.
3%보다 더 많이 검출되었다. 의식변화는 무의식부터 언어 자극에 반응하는 정도까지 다양한 수준이었고, 소화기계 증상은 대부분 생명에 지장을 줄 정도는 아니었지만, 국소 신경학적 증상과 호흡기계 증상 및 심혈관계 증상은 심정지와 치명적 부정맥까지 포함한 심각한 증상들도 있었다. 국내 연구보고에서 급성중독 환자의 원인 독성물질은 치료용 약물이 38-45%로 가장 많았고, 치료용 약물 중에서는 수면제 계통이 가장 많았다8,18).
후속연구
6 mg/L)였다. 본 연구결과는 국내 응급실로 내원하는 급성 중독이 의심되는 환자들에서 졸피뎀 혈중 농도에 대한 기초연구자료가 될 것이다.
졸피뎀은 나이가 많은 경우에 과다 처방과 과다복용이 잘 발생할 수 있는 처방과 투약 환경에 있다고 생각되며, 졸피뎀 과도한 처방과 부적절한 관리와 미사용 약제 폐기에 대한 고민이 필요할 것으로 추정된다. 본 연구에서 검출된 혈중 졸피뎀 농도의 중앙값은 1.26 mg/L로 문헌 보고와 비교했을 때 높은 수준으로 판단되었으나, 사망 여부를 포함한 예후는 확인하지 못했다. 혈액과 소변에서 졸피뎀에 대한 분석 방법은 가스 또는 액체 크로마토그래피가 가장 신뢰할 수 있으나, 이 방법은 값비싸고 첨단기술이 필요하며 응급실에서는 일상적으로 사용하기 어렵다.
8%로 다양하게 보고되었고 농약에 의한 중독 환자가 많은 연구조사에서 사망률이 높게 보고되었으며, 사망 독성물질로는 일산화탄소를 제외하면 대부분이 농약이었다19,20). 본 연구에서는 사망 환자가 분석 의뢰된 사례는 확인할 수 없었고, 심폐소생술 후 생존 상태의 사례는 9건, 기관 내 삽관을 적용한 사례는 16건 확인되었지만, 응급실에서 이루어진 처치를 접수단계에서 모두 확인하지 않았고 사망 등진료 결과도 추적조사 하지 못하였다. 의료진이 주관적으로 분석 의뢰를 결정하였고, 환자들의 증상이 심하고 약물 중독을 의심했던 사례가 많았기 때문에 사망한 환자들이 있었을 것으로 생각된다.
두 번째는 환자 개인식별정보를 포함하지 않았기에 전향적인 자료 수집이 이루어지지 못했고 환자들의 최종 진료 경과를 비교할 수 없었다. 본 중독분석실 운영 사업은 병원들의 연구윤리위원회 승인을 받는 연구과제가 아니므로 포함할 수 없었고, 미국의 중독정보센터와 같이 환자 발생 단계부터 최종 진료 경과를 지속해서 조사할 수 있는 시스템을 갖출 수 있다면 최종 진료 경과를 확인할 수 있을 것으로 기대된다. 세 번째는 독성물질 분석을 위한 환자의 혈액과 소변의 채취는 응급실에 환자가 내원하여 수 시간 내 이루어진 경우가 대부분이었으나 일부 며칠이 지난 뒤 채취되기도 하였다.
또한, 다수의 독성물질에 동시에 노출된 경우에는 졸피뎀이 증상에 기여했는지를 확인하기 어려웠다. 이러한 점은 응급실 환자 연구조사의 한계점으로 향후 전향적인 연구조사를 통해 극복할 수 있을 것으로 기대된다. 네 번째로는 정량 검사가 된 표본 수가 매우 적었기 때문에 통계적 차이가 있었을 것으로 생각된다.
네 번째로는 정량 검사가 된 표본 수가 매우 적었기 때문에 통계적 차이가 있었을 것으로 생각된다. 이에 관하여 서는 추후 연구에서 더 많은 표본 수를 확보함으로써 통계적 정확성을 늘릴 수 있을 것으로 기대된다. 마지막 제한 점으로 본 연구의 분석대상 229명의 환자의 생체시료는 총 32개 병원에서 분석이 의뢰되었고 지역적 분포는 서울 13곳, 경기 15곳, 강원 1곳, 전라 1곳, 경상 1곳이었다.
의료진이 주관적으로 분석 의뢰를 결정하였고, 환자들의 증상이 심하고 약물 중독을 의심했던 사례가 많았기 때문에 사망한 환자들이 있었을 것으로 생각된다. 중독분석실들이 전국적으로 분석 서비스를 확대해 가고 있지만, 체계적인 운영체계가 아직 확립되지 못한 상태로 향후 환자 정보에 대한 조사와 해독제 제공을 포함한 치료 정보의 제공 및 예후에 대한 추적조사를 함께 수행할 수 있기를 기대한다. 미국 일개 법의학과의 91건 분석에서 37.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
졸피뎀의 사용이 가져오는 부작용은 무엇인가?
졸피뎀은α2와 α3 GABA 수용체에 대한 제한된 효과로 최소한의불안 완화 효과와 강력한 진정 및 최면 효과를 가진다10).일반적인 부작용으로는 두통, 위장 장애 및 현기증이 동반되며 노인 환자의 경우 모두 악화 될 수 있어서 용량 감소가 권장된다11). 졸피뎀은 가장 흔하게 처방되는 약물 중하나로 사회적으로도 자살 목적의 과다 복용과 약물 사용성폭력을 포함한 범죄에도 이용되는 등 오남용이 문제가되고 있다.
졸피뎀이란 무엇인가?
졸피뎀은 단기간의 불면증 치료를 위한 비벤조디아제핀최면 진정제로 주로 뇌에서 발견되는 α1 GABA 수용체인오메가 1 서브 타입의 중심성 벤조디아제핀 수용체에 선택적으로 결합하고, 투여 후 15분 이내에 신속하게 효과를 나타내며 2-3시간의 짧은 반감기를 가진다9). 졸피뎀은α2와 α3 GABA 수용체에 대한 제한된 효과로 최소한의불안 완화 효과와 강력한 진정 및 최면 효과를 가진다10).
졸피뎀 급성중독에 의한증상은 무엇인가?
독성물질 노출 사고로 응급실에 내원하는 경우는 소아가 더 많았고 처치가 필요한 중독은 청소년 이후 성인에서 더 많았다15,16). 졸피뎀 급성중독에 의한증상은 의도적 과다 복용 344건에 대한 연구보고에서 대부분의 환자가 졸린 증상을 보였고 매우 적은 환자에서 무의식과 호흡부전이 나타났다고 하였다4). 문헌에 보고된졸피뎀 과다 복용으로 인해 혼수가 발생한 환자들의 혼수증상은 대부분 짧게 지속되고 플루마제닐(flumazenil)에반응하며 모든 환자가 완전히 회복했다고 보고되었다5,17).
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