국내 사람유두종바이러스백신 접종 후 자발적 이상반응 보고사례의 Brighton Collaboration 기준 활용 가능성 연구 Patterns of Spontaneous Adverse Events Reporting on Human Papillomavirus Vaccines according to the Applicability of Brighton Collaboration Criteria in Korea from 2008 to 2017원문보기
Objective: To describe patterns of spontaneous reporting on adverse events following immunization (AEFIs) using the human papilloma virus (HPV) vaccine according to the Brighton Collaboration (BC) criteria. Methods: We used the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database including vaccinat...
Objective: To describe patterns of spontaneous reporting on adverse events following immunization (AEFIs) using the human papilloma virus (HPV) vaccine according to the Brighton Collaboration (BC) criteria. Methods: We used the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database including vaccinations between 2008 and 2017. To apply BC criteria, we classified 58 BC AEFIs into World Health Organization Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) codes. We applied MedDRA standard medical queries that were pre-defined as five BC AEFIs. Terminology mapping between MedDRA and WHO-ART terms was performed by three researchers. Descriptive statistics of individual case safety reports were analyzed according to BC applicability. Disproportionality analyses were performed on each BC AEFI and each preferred AEFI term according to the case-noncase approach; reporting odds ratio (ROR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated. Results: Among the 30,266 reports of vaccinations between 2008 and 2017, 2,845 reports included the HPV vaccine. Of these reports, 1,511 (53.1%) included at least one BC AEFI. Reports from physicians or manufacturers included more BC AEFIs than from other reporters. Injection site reactions and fever were frequently reported in BC AEFIs; spontaneous abortion and ectopic pregnancy (ROR, 14.29 [95% CI, 4.30-47.49]) and vasculitic peripheral neuropathy (ROR, 8.57 [95% CI, 2.61-28.10]) showed the highest ROR. Among non-BC AEFIs, dizziness or myalgia were frequently reported; exposure during pregnancy (ROR, 23.95 [95% CI, 16.27-35.25]) and inappropriate schedule of administration (ROR, 22.89 [95% CI, 16.74-31.31]) showed the highest ROR. Conclusion: BC criteria would be applicable for labeled AEFIs, whereas analyzing non-BC AEFIs would be useful for detecting unlabeled AEFIs.
Objective: To describe patterns of spontaneous reporting on adverse events following immunization (AEFIs) using the human papilloma virus (HPV) vaccine according to the Brighton Collaboration (BC) criteria. Methods: We used the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database including vaccinations between 2008 and 2017. To apply BC criteria, we classified 58 BC AEFIs into World Health Organization Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) codes. We applied MedDRA standard medical queries that were pre-defined as five BC AEFIs. Terminology mapping between MedDRA and WHO-ART terms was performed by three researchers. Descriptive statistics of individual case safety reports were analyzed according to BC applicability. Disproportionality analyses were performed on each BC AEFI and each preferred AEFI term according to the case-noncase approach; reporting odds ratio (ROR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated. Results: Among the 30,266 reports of vaccinations between 2008 and 2017, 2,845 reports included the HPV vaccine. Of these reports, 1,511 (53.1%) included at least one BC AEFI. Reports from physicians or manufacturers included more BC AEFIs than from other reporters. Injection site reactions and fever were frequently reported in BC AEFIs; spontaneous abortion and ectopic pregnancy (ROR, 14.29 [95% CI, 4.30-47.49]) and vasculitic peripheral neuropathy (ROR, 8.57 [95% CI, 2.61-28.10]) showed the highest ROR. Among non-BC AEFIs, dizziness or myalgia were frequently reported; exposure during pregnancy (ROR, 23.95 [95% CI, 16.27-35.25]) and inappropriate schedule of administration (ROR, 22.89 [95% CI, 16.74-31.31]) showed the highest ROR. Conclusion: BC criteria would be applicable for labeled AEFIs, whereas analyzing non-BC AEFIs would be useful for detecting unlabeled AEFIs.
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문제 정의
따라서, 본 연구에서는 우리나라 의약품등 부작용 자발적보고시스템으로 보고된 HPV 백신 접종 후 이상사례를 BC 기준 적용 가능 여부에 따라 분류하고, 그에 따른 개별보고의 특성과 안전성 프로파일을 비교하고자 하였다.
본 연구는 BC 기준에 따른 HPV 백신의 자발적 이상반응 보고사례의 패턴을 파악하고, 이를 통해 BC 기준의 활용 가능성을 도출하기 위해 2008년부터 2017년 사이에 KAERS를 통해 보고된 백신 관련 이상사례 보고건을 분석하였다.
본 연구는 국내에서는 처음으로 자발적 부작용 보고자료를 이용하여 BC기준의 적용 가능성을 파악한 연구이다. HPV 백신 보고사례 중 절반 이상이 BC 기준을 적용해 볼 수 있는 부작용 용어를 포함하고 있었으며, 특히 국소반응과 같이 이미 알려진 부작용에서의 적용 가능성이 높음을 확인하였다.
BC기준에 속하는 AEFI의 경우 앞에서 정의한 매핑 목록을 이용했으며, 속하지 않는 AEFI는 WHO-ART PT 수준에서 불균형분석을 수행하였다. 불균형분 석은 이상반응의 관련성 검증이 아닌 실마리정보 탐색(signal detection)을 목적으로 하며, 본 연구를 위한 ROR과 95% CI 산 출 시 별도의 다중검정에 대한 보정을 적용하지는 않았다. 15)
제안 방법
13) 이 연구에서는 사례-비사례(case-noncase) 기법을 사용해 HPV 백신을 제외한 다른 모든 백신 대비 HPV 백신의 특정 예방접종 후 이상사례 보고오즈비(reporting odds ratio, 이하 ROR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, 이하 CI)을 계산하였다(Table 1). 14) 이 때 한 보고서 안에 HPV백신과 다른 백신이 모두 보고된 경우에는 HPV 백신에 대한 보고로 분류 하여 분석에 포함하였다.
3명의 연구자가 독립적으로 검토하여 연구대상 이상사례와매칭되는 WHO-ART 코드를 선정하였고, 선택한 용어를 교차검토하였다. 이 때, 국내 이상사례 자료에서는 WHO-ART 092 버전을 활용하고 있으므로 이를 적용하였고, MedDRA는 22.
2019년 9월까지 발행된 BC 사례 정의 및 지침(Brighton Collaboration case definition and guidelines) 문서는 58개이며 총 61개의 AEFI (아나필락시스, 급성 장중첩증, 선천성 기형, 혈소판감소증 등)에 대한 기준을 제시하고 있다(Supplement 1). 61개의 AEFI를 의약품부작용보고원시자료에서 확인하기 위해 WHO-ART 우선순위용어(preferred term, 이하 PT) 및포함 용어(included term, 이하 IT)와 매핑하는 과정을 진행했다. 이 때 국제의약용어(medical dictionary for regulatory activities, 이하 MedDRA)에서 제공하는 표준 검색어 목록 (standardised MedDRA queries, 이하 SMQ)을 활용할 수 있는 예방접종 후 이상사례에 대해서는 SMQ와 1차적으로 매핑하고 다시 SMQ 해당 PT와 WHO-ART PT 및 IT를 매핑하였다.
14) 이 때 한 보고서 안에 HPV백신과 다른 백신이 모두 보고된 경우에는 HPV 백신에 대한 보고로 분류 하여 분석에 포함하였다. BC기준에 속하는 AEFI의 경우 앞에서 정의한 매핑 목록을 이용했으며, 속하지 않는 AEFI는 WHO-ART PT 수준에서 불균형분석을 수행하였다. 불균형분 석은 이상반응의 관련성 검증이 아닌 실마리정보 탐색(signal detection)을 목적으로 하며, 본 연구를 위한 ROR과 95% CI 산 출 시 별도의 다중검정에 대한 보정을 적용하지는 않았다.
HPV 백신을 의심약물 또는 병용약물로 포함한 개별 이상사례 보고서(individual case safety report, 이하 ICSR)를 BC 기준을 적용할 수 있는 부작용 용어 포함 여부에 따라 분류하여 각 그룹의 특성을 비교하였다. 환자 특성(성별, 연령), 보고서 특성(보고 연도, 원보고자, 보고자, 보고 유형), 중대사례여부를 비교하였으며 두 군 간의 차이가 있는지 확인하기 위해 카이-제곱검정을 시행했고 유의확률이 0.
다빈도로 보고된 각 이상사례에 대해서는 식품의약품안전처 의약품통합정보시스템에서 제공하는 HPV 백신의 국내 허가 사항상 사용상의 주의사항 항목을 검토하여, 백신 접종 후발생할 수 있는 것으로 기 반영되어 있는 사례인지를 검토하였다. 16)
HPV 백신 보고사례 중 절반 이상이 BC 기준을 적용해 볼 수 있는 부작용 용어를 포함하고 있었으며, 특히 국소반응과 같이 이미 알려진 부작용에서의 적용 가능성이 높음을 확인하였다. 불균형기반 분석 시 비교대상이 되는 다른 모든 백신 부작용 보고건 연령대를 HPV 백신 접종 대상의 나이와 유사하게 제한함으로써, 연령에 따라 보고 비율과 보고되는 주요 이상사례가 다른 특성을 일부 반영하였다. 32) 또한 트리맵을 이용해 분석 결과를 시각화함으로써, 특정 이상사례 보고 건수와 산출된ROR값의 경향을 알아보기 쉽다는 강점이 있다.
3명의 연구자가 독립적으로 검토하여 연구대상 이상사례와매칭되는 WHO-ART 코드를 선정하였고, 선택한 용어를 교차검토하였다. 이 때, 국내 이상사례 자료에서는 WHO-ART 092 버전을 활용하고 있으므로 이를 적용하였고, MedDRA는 22.1 버전을 이용하였다. 선택한 용어가 일치하지 않는 경우 각 용어의 병리적 해석을 고려하여 3명의 합의된 의견에 따라 해당 용어를 선정 혹은 제외하였다(Supplement 2).
대상 데이터
연구대상약물은 HPV 백신(WHO-ATC code: J07BM)이다. BC 기준 적용가능성에 따라 보고서 특성을 비교하는 데에는 HPV 백신을 포함한 보고만을 대상으로 분석하였고, HPV 백신에 대한 보고건을 다른 백신 보고와 비교하여 백신 이상반응의 실마리정보를 도출하기 위한 분석에서는 HPV 백신과 그 외 백신에 대한 보고건을 모두 포함하여 분석대상으로 하였다.
본 연구에서는 2008년 1월부터 2017년 12월까지 한국의약 품안전관리원 의약품부작용보고시스템(Korea adverse events reporting system, 이하 KAERS)으로 보고된 이상사례 중 백신을 의심약물 또는 병용약물로 포함한 모든 보고 건에 대한 의약품부작용보고원시자료를 활용하였다. 의약품부작용보고원 시자료에는 보고서 정보와 부작용이 의심되는 약물에 대한 정보, 부작용 정보, 중대사례정보, 보고자 정보가 포함되어 있으며 약물은 ATC (anatomical therapeutic chemical) 코드, 부작용 정보는 WHO-ART (world health organization adverse reaction terminology) 용어로 입력되어 있다.
연구대상약물은 HPV 백신(WHO-ATC code: J07BM)이다. BC 기준 적용가능성에 따라 보고서 특성을 비교하는 데에는 HPV 백신을 포함한 보고만을 대상으로 분석하였고, HPV 백신에 대한 보고건을 다른 백신 보고와 비교하여 백신 이상반응의 실마리정보를 도출하기 위한 분석에서는 HPV 백신과 그 외 백신에 대한 보고건을 모두 포함하여 분석대상으로 하였다.
데이터처리
본 연구에서는 SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 이용하여 자료를 구축하고 통계분석을 실시했으며 R의 트리맵(treemap) 패키지를 이용하여 ROR 값을 시각화하였다. 트리맵은 수치 정보를 요약하기 위해 면적과 색상을 이용하는데, 각 영역의 크기는 보고 건수에 비례하고 색상은 ROR의 크기를 표현한다.
HPV 백신을 의심약물 또는 병용약물로 포함한 개별 이상사례 보고서(individual case safety report, 이하 ICSR)를 BC 기준을 적용할 수 있는 부작용 용어 포함 여부에 따라 분류하여 각 그룹의 특성을 비교하였다. 환자 특성(성별, 연령), 보고서 특성(보고 연도, 원보고자, 보고자, 보고 유형), 중대사례여부를 비교하였으며 두 군 간의 차이가 있는지 확인하기 위해 카이-제곱검정을 시행했고 유의확률이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
성능/효과
BC 용어 매핑 결과, 58개의 BC 사례정의 및 지침 문서에서언급된 61개의 AEFI 중 SMQ를 이용하여 정의할 수 있는 것은 5가지로, 아나필락시스, 전신 간질성 발작, 길랑-바레 증후군, 저긴장성-저반응성 삽화, 전신 홍반성 루푸스이었다. 위 5 개의 SMQ와 WHO-ART 매칭 결과, 상세 범위 용어와는 62개, 확장 범위 용어와는 419개로 총 481개의 WHO-ART PT 및 IT 와 매칭되었다.
BC기준 이상사례 용어 중 불균형기반 분석을 통해 통계적으로 유의한 실마리정보로는 자연 유산 및 자궁 외 임신, 혈관 염성 말초 신경병증 등이 도출되었다. 미국의 백신 이상사례 보고 시스템인 VAERS (vaccine adverse event reporting system) 에도 4가 HPV 백신 접종 이후 자연 유산이 다수 보고된 바 있으나, Kharbanda 등(2018)은 임신부 대상 코호트 연구에서 임신 중 4가 HPV 백신 접종과 자연 유산 사이에 유의한 관련성이 없다고 밝혔다.
본 연구는 국내에서는 처음으로 자발적 부작용 보고자료를 이용하여 BC기준의 적용 가능성을 파악한 연구이다. HPV 백신 보고사례 중 절반 이상이 BC 기준을 적용해 볼 수 있는 부작용 용어를 포함하고 있었으며, 특히 국소반응과 같이 이미 알려진 부작용에서의 적용 가능성이 높음을 확인하였다. 불균형기반 분석 시 비교대상이 되는 다른 모든 백신 부작용 보고건 연령대를 HPV 백신 접종 대상의 나이와 유사하게 제한함으로써, 연령에 따라 보고 비율과 보고되는 주요 이상사례가 다른 특성을 일부 반영하였다.
백신접종 후 이상반응에 대한 표준화된 사례 정의인 BC 기준의 적용 가능성을 파악해본 본 연구를 통해, 잘 알려진 부작용은 BC 기준으로 제시하는 AEFI에 해당하는 경우가 많았으며, 잘 알려지지 않은 새로운 실마리정보 도출에는 BC 기준으로 제시하지 않는 AEFI가 활용될 수 있음을 알 수 있었다. 이번 연구에서는 BC 기준의 적용 가능성 여부만 파악하였지만, 부작용보고자료에 직접 적용한다면 보다 정확한 AEFI 분석이 가능할 것으로 보인다.
원보고자에 따라 BC 기준 적용가능성을 비교해 보면, BC 기준에 해당 되는 보고건의 원보고자로는 의사가 더 많고(BC 해당 68.8% vs. BC 미해당 43.8%), BC 기준에 해당되지 않는 사례의 경우 원보고자가 소비자인 경구가 더 많은(BC 해당 12.2% vs. BC미해당 20.2%) 양상을 보였다(p<0.001).
BC 용어 매핑 결과, 58개의 BC 사례정의 및 지침 문서에서언급된 61개의 AEFI 중 SMQ를 이용하여 정의할 수 있는 것은 5가지로, 아나필락시스, 전신 간질성 발작, 길랑-바레 증후군, 저긴장성-저반응성 삽화, 전신 홍반성 루푸스이었다. 위 5 개의 SMQ와 WHO-ART 매칭 결과, 상세 범위 용어와는 62개, 확장 범위 용어와는 419개로 총 481개의 WHO-ART PT 및 IT 와 매칭되었다. SMQ를 적용할 수 없는 56개의 AEFI 중 51개는 하나 이상의 WHO-ART PT 및 IT와 매칭되었으며 5개는 해당되는 WHO-ART 용어가 존재하지 않아 매칭할 수 없었다(산모 고혈압 장애(hypertensive disorders of pregnancy), 불의의 백시니아 바이러스 접종(inadvertent inoculation of vaccinia virus), 모체 사망(maternal death), 산후 출혈(postpartum haemorrhage), 백시니아 바이러스 노출 후 강력한 백신 반응 (robust take following exposure to vaccinia virus)) (Fig.
2008년부터 2017년 사이에 KAERS로 백신을 의심약물 또는 병용약물로 보고한 건수는 30,266건이었다. 추적보고가 존재하는 경우 최종 보고건만 남기고 제외한 결과 29,203건이 존재했고, 이 중 2,845건이 HPV 백신을 포함하고 있었다(Fig.2).
후속연구
미국의 백신 이상사례 보고 시스템인 VAERS (vaccine adverse event reporting system) 에도 4가 HPV 백신 접종 이후 자연 유산이 다수 보고된 바 있으나, Kharbanda 등(2018)은 임신부 대상 코호트 연구에서 임신 중 4가 HPV 백신 접종과 자연 유산 사이에 유의한 관련성이 없다고 밝혔다. 10,20) 혈관염의 경우 허가사항에 반영되어 있지 않았으나, HPV 백신 접종 후 혈관염 증례 보고와 VAERS 데이터베이스를 이용한 환자-대조군 연구에서 HPV 4가 백신과 혈관염 사이에 관련성이 있다는 보고가 존재하므로 (OR=4.00; 95% CI 1.01-16.40) 인과성을 평가한 추가적인 연구가 필요하겠다. 21,22)
2009년에 BC 사례 정의가 채택된 이후 BC에서 제시하는 AEFI와 각 AEFI에서 진단 기준으로 제시하는 증상들을 보고자가 체크할 수 있도록 서식을 개정하였으며 이용자 지침 문서에서 각 이상사례에 대한 설명을 BC 기준을 이용하여 더욱 상세히 제공하고 있다.30,31) 이 외에도BC 사례 정의를 활용하여 이상사례 별, 특히 아나필락시스, 길랑-바레증후군 등의 중대한 사례에 초점을 두어 WHO-ART 또는 MedDRA 검색 쿼리를 개발한다면 보고된 증상을 기반으로 해당 사례로 의심되는 ICSR를 식별하는 데 활용할 수 있겠다. 또한 후향적 자료 검토가 아닌 임상 현장에서의 BC 기준 활용 가능성도 존재한다.
29) 허가사항 정보에 임부를 대상으로 한 임상시험이 실시된 바 없으므로 임신 중 백신 접종을 피하라고 명시되어 있어, 우연히 접종 받은 후 불안으로 인한 보고의 가능성이 있다. BC에 포함되지 않는 PT 중 월경 장애(menstrual disorder)는 HPV 이외의 백신에서는 보고되지 않고 HPV 백신에서만 56건 보고되었기 때문에 ROR값 산출이 불가능하였지만, 추가 모니터링이 필요한 이상사례로 간주될 수 있을 것이다.
임상 현장에서 처음부터 BC 기준을 적용하기 어려운 가장 큰 이유는 해당 질환이 예방접종으로 인한 것인지 모호한 경우가 많기 때문에, 예방접종 후 이상사례 확인에 필요한 검사를 시행하거나 관련 과거력을 파악하기 어렵다는 점이다. 그럼에도 불구하고, BC 기준을 인지하고 있는 경우 진료의가 표준화된 기준에 따라 이상사례를 정의할 수 있는 검사나 문진 등을 조기에 실시함으로써 AEFI를 적절히 파악하고 조치를 취하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다.
백신접종 후 이상반응에 대한 표준화된 사례 정의인 BC 기준의 적용 가능성을 파악해본 본 연구를 통해, 잘 알려진 부작용은 BC 기준으로 제시하는 AEFI에 해당하는 경우가 많았으며, 잘 알려지지 않은 새로운 실마리정보 도출에는 BC 기준으로 제시하지 않는 AEFI가 활용될 수 있음을 알 수 있었다. 이번 연구에서는 BC 기준의 적용 가능성 여부만 파악하였지만, 부작용보고자료에 직접 적용한다면 보다 정확한 AEFI 분석이 가능할 것으로 보인다. 다만, BC 기준 적용에 자발적 부작용 보고자료는 충분하지 못한 경우가 많으며 후향적으로 자료를 수집하는 것이 어려우므로 최초 신고/보고 시 환자의 연락처 및 임상 자료를 확보하는 등의 백신 감시체계 확립이 중요할 것이다.
다빈도로 보고된 예방접종 후 이상 사례의 허가사항 반영 여부 검토 결과, 투약 오류 관련 사례가 미반영 사례의 주를 이루었다. 투약 오류는 추가적인 비용 소모와 의료전달체계에 대한 불신 등을 유발할 수 있지만 예방이 가능하다는 점에서 향후 투약 오류에 대한 보고도 허가사항에 반영하거나, 안전성서한의 형태로 정보를 제공하여 예방 접종 오류를 최소화할 수 있는 방안을 제안할 수 있겠다. 28)
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
사람유두종바이러스(human papillomavirus, 이하 HPV) 백신은 무엇인가?
사람유두종바이러스(human papillomavirus, 이하 HPV) 백신은 HPV 지속감염과 관련된 자궁경부암을 예방할 수 있는 예방접종이다. 1) 세계보건기구에서는 각 국의 국가예방접종 프로그램(national immunization program)에 HPV 백신을 포함하기를 권장하고 있으며, 우리나라의 경우 2016년 6월부터 2가 및 4가 HPV 백신을 국가예방접종프로그램에 포함하고 있다.
예방접종 후 이상사례는 어떤 원인들이 있는가?
예방접종 후 이상사례는 그 원인에 따라 백신에 의한 이상반응, 백신 품질 이상에 의한 이상반응, 접종오류에 의한 이상반응, 예방접종에 대한 불안과 관련한 이상반응, 그 외에 우연히 발생한 이상사례로 구분할 수 있다. 7)
백신 이상반응의 예시는 어떤 것들이 있는가?
백신에 의한 이상반응으로는 접종 부위의 국소반응과 같은 흔한 반응도 있지만, 아나필락시스나 길랑-바레증후군과 같이 드물게 발생하는 중대한 사례도 있다. 드물게 발생하는 백신 이상반응의 경우, 임상현장에서는 해당 증상이 예방접종에 의한 것인지 모호한 경우가 많기 때문에, 검사를 시행하거나 과거력을 충분히 파악하기 어려운 경우가 있다.
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