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문제 정의
- 본 연구는 분당서울대학교병원에서 간 이식을 받은 환자를 대상으로 골절 및 골밀도 현황, 관련 약제 투여 및 fracture risk assessment tool (FRAX) 분석10-12) 을 통해서 적절한 골다공증 관리 방안을 제시하고자 계획되었다.
- 본 연구는 한국인 간 이식 환자에서 10년 내 골절위험도를 처음으로 계산한 연구이다.
제안 방법
- 10) FRAX는 BMD 값을 반영한 골절위험도와 반영하지 않은 골절위험도 2가지 모두 분석 가능하며 본 연구에서는 한국형 FRAX tool을 통해 BMD 결과를 반영한간 이식 환자들의 10년 내 골절위험도를 계산하고, 골감소증 환자 중 골절위험도가 높은 환자의 비율을 분석하였다. 주요 골다공증성 골절위험도가 20% 이상이거나 고관절 골절위험 도가 3% 이상이면 고 위험도, 주요 골다공증성 골절위험도가 10% 이상 20% 미만이거나 고관절 골절위험도가 1% 초과3% 미만이면 중등도 위험도, 주요 골다공증성 골절위험도가 10% 미만이거나 고관절 골절위험도가 1% 이하면 저 위험도로 분류하였다.
- 0개월 내 bisphosphonate투여를 통해 골다공증 치료를 수행하였으며, bisphosphonate중 alendronate를 투여했다. 1명(8.3%)은 calcium carbonate/cholecalciferol 제제만 투여하였으며, 1년 후 추적한 골밀도 검사에서 골밀도 개선이 확인되어 bisphosphonate의 투여를 하지 않았다. 골다공증으로 분류된 이후 1년 내 bisphosphonate를 통한 골다공증 치료 약제를 시작한 환자는 4명(33.
- 간 이식 직전의 골밀도 검사에서 골감소증이지만 bisphosphonate 계열 약제인 alendronate를 투여한 환자는 2명이었다. 1명은 이전부터 골다공증으로 alendronate를 투여해왔기 때문에 이식 전 골감소증으로 개선된 사례이며, 다른 1명은 이식 전 기저에 존재한 골절로 인해 alendronate를 투여하였다.
- 따라서 간 이식 후 calcium과 vitamin D 제제의 투여율 및 골밀도 검사에서 골다공증 및 골감소증으로 분류된 환자의 골다공증 치료 약제 시작 기간을 분석하였다. 2018년 10월부터 건강보험심사평가원 보험 급여 기준이 확대 적용됨에 따라 alendronate, risedronate, zoledronic acid의 급여 적용이 가능해진 환자의 약제 투여 여부를 분석하였다. 13)
- 이식 전후 DXA 검사 결과를 비교하여 환자들의 골밀도 변화를 분석하였다. 간 이식 전 DXA 검사 결과가 다중으로 존재 하는 경우 간 이식 시점으로부터 가장 최근의 DXA 검사 결과를 선택하였다. 간 이식 후 DXA 검사가 다중으로 존재하는 경우, 간 이식 후 첫 번째 DXA 추적검사 결과를 선택하여 이식 전 DXA 검사 결과와 비교하였다.
- 간 이식 전 골밀도 검사를 통해 골다공증으로 분류된 환자 12명중 11명(91.7%)은 간 이식 후 27.5±23.0개월 내 bisphosphonate투여를 통해 골다공증 치료를 수행하였으며, bisphosphonate중 alendronate를 투여했다.
- 간 이식 전후 femur에 골절이 발생한 환자는 alendronate를 4년 동안 투여했음에도 간 이식 후 골절이 femur에 2회 발생하여 denosumab을 6개월 간격으로 4차례에 걸쳐 투여하였다.
- 간 이식 환자 57명의 간 이식 전 DXA 검사를 통해 골밀도 변화를 확인하였다.
- 간 이식 전 DXA 검사 결과가 다중으로 존재 하는 경우 간 이식 시점으로부터 가장 최근의 DXA 검사 결과를 선택하였다. 간 이식 후 DXA 검사가 다중으로 존재하는 경우, 간 이식 후 첫 번째 DXA 추적검사 결과를 선택하여 이식 전 DXA 검사 결과와 비교하였다. 간 이식 후 사망이나 전원 등의 이유로 지속적인 골밀도 검사를 수행할 수 없는 환자는 분석에서 제외하였다.
- 간 이식 후 골밀도 검사를 지속한 57명의 환자는 간 이식 직전 DXA 검사를 포함하여 3.0±1.0회, 27.5±19.2개월 간격으로 DXA 검사를 추적하였다.
- 골다공증 예방 목적으로 57명 중 53명(93.0%)은 calcium/vitamin D 복합 제제인 calcium carbonate/cholecalciferol를 투여하였다.
- 따라서 간 이식 후 calcium과 vitamin D 제제의 투여율 및 골밀도 검사에서 골다공증 및 골감소증으로 분류된 환자의 골다공증 치료 약제 시작 기간을 분석하였다.
- 본 연구에서 간 이식 전 골다공증성 골절이 있던 환자 1명에게는 bisphosphonate가 투여되어 간 이식 후 골절은 일어나지 않았다.
- 이식 전후 DXA 검사 결과를 비교하여 환자들의 골밀도 변화를 분석하였다. 간 이식 전 DXA 검사 결과가 다중으로 존재 하는 경우 간 이식 시점으로부터 가장 최근의 DXA 검사 결과를 선택하였다.
- 전자의무기록(electronic medical record, EMR)을 후향적으로 검토하여 대상 환자의 기본 정보(성별, 연령, 신장, 체중, 간이식 적응증, 간 이식 수술일, 수술 시 연령, 수술 후 경과일), 이식 후 투여한 면역억제제(tacrolimus, mycophenolate, cyclosporine, everolimus) 및 corticosteroid 이력(간 이식 수술 후 총 투여 일수, 총 투여 용량, 투여 제형의 종류, 거부반응으로 인한 투여 이력), 골밀도 검사 이력(날짜, T-score, Z-score, bone mineral density), 골절 발생 정보, 골질환 예방 및 치료 약제(calcium/ vitamin D 제제, alendronate, risedronate, zoledronic acid, denosumab, teriparatide)의 투여 이력(투여 시작일, 투여 제형, 총 투여 일수)에 대한 정보를 수집하였다.
대상 데이터
- 2009년 6월 1일부터 2017년 6월 30일 내에 분당서울대학교 병원에서 간 이식을 받은 성인 환자 총 57명을 대상으로 약제 투여 현황 및 골절위험도를 분석하였다. 남성과 여성이 각각 39명(68.
- 간 이식 직전의 골밀도 검사에서 골감소증이지만 bisphosphonate 계열 약제인 alendronate를 투여한 환자는 2명이었다. 1명은 이전부터 골다공증으로 alendronate를 투여해왔기 때문에 이식 전 골감소증으로 개선된 사례이며, 다른 1명은 이식 전 기저에 존재한 골절로 인해 alendronate를 투여하였다.
- 본 연구는 2009년 6월 1일부터 2017년 6월 30일까지, 분당서 울대학교병원에서 간 이식을 받은 성인 환자를 대상으로 하였다. FRAX 분석 가능 연령 및 인종을 고려하여, 만 40세 미만 성인, 외국인 환자, 간 외에도 다른 장기를 이식 받은 환자 및 dual energy X-ray absorptiometry (DXA) 검사 수행이 2번 미만인 환자는 제외하였다.
- 특히 간 이식 당시 골감소증이었으나 이후 femur에 골절이 발생했던 환자는 이식 후 거부반응이 3회 이상 발생하여 prednisolone을 5mg/day 이상으로 24.1개월로 장기간 투여 받았으며 prednisolone 투여 종료 약 4개월 후 골절이 발생하였다.
성능/효과
- 18) 장기이식 환자에게 denosumab을 투여 시 골다공증 유병률이 유의하게 감소되고, 신장 질환이 있거나 bisphosphonate에 내성이 있는 환자에게 denosumab이 유용한 치료임을 제안한 연구도 존재한다.23) Mok CC등의 연구에서 는 corticosteroid 장기간 투여 환자에서 bisphosphonate에서 denosumab으로 전환하여 투여하자 요추 골밀도가 증가되는 결과를 보였는데, 본 연구에서는 denosumab으로 전환한 환자 가 1명이어서 유의성은 판단할 수 없으나, 비슷하게 요추 골밀도가 증가하는 것을 확인할 수 있었다.24) 요양보험 급여가 확 대되기 전에는 bisphosphonate를 1년 이상 투여해도 골다공증 성 골절이 발생하거나, 골밀도가 이전보다 감소한 경우 등에 한하여 denosumab의 급여가 인정되었기 때문에 적극적인 사용이 어려웠다.
- 23) Mok CC등의 연구에서 는 corticosteroid 장기간 투여 환자에서 bisphosphonate에서 denosumab으로 전환하여 투여하자 요추 골밀도가 증가되는 결과를 보였는데, 본 연구에서는 denosumab으로 전환한 환자 가 1명이어서 유의성은 판단할 수 없으나, 비슷하게 요추 골밀도가 증가하는 것을 확인할 수 있었다.24) 요양보험 급여가 확 대되기 전에는 bisphosphonate를 1년 이상 투여해도 골다공증 성 골절이 발생하거나, 골밀도가 이전보다 감소한 경우 등에 한하여 denosumab의 급여가 인정되었기 때문에 적극적인 사용이 어려웠다. 그러나 2018년도요양보험급여 확대로 denosumab 이 골다공증의 1차 치료제에 포함되어 bisphosphonate에 유의 한 반응을 보이지 않는 환자에게 denosumab의 처방도 고려할 수 있다.
- Cyclosporine, tacrolimus와 같은 칼시뉴린 억제제는 연구에 따라 골에 미치는 영향이 다르게 보고되어 있지만, corticosteroid를 3개월 이상 투여하는 경우 골밀도 감소, 골다공증, 골절 등의 부작용의 발생이 보고되었다.5-6) Tacrolimus 의 경우 심장과 간 이식 환자에서 빠른 소주골 소실이 일어나며, 7) cyclosporine의 경우 여성 류마티스 관절염 환자에서 bone mineral density (BMD)에 악영향을 주었다는 연구결과가 있다. 8) 간 이식 환자에서는 2-24%가 척추 골밀도의 감소가 나타나고 25~60%의 환자가 골절이 발생하는 것으로 보고되어 있다.
- 간 이식 환자들은 간 이식 전 수행한 골밀도 검사의 평균 29.7개월 후 두 번째 골밀도 검사가 추적 수행되었고, 평균 3.0회, 27.5개월 간격으로 골밀도의 추적 관찰이 수행되었다.
- 간 이식 후 29.7개월 후 수행된 골밀도 검사에서는 간 이식 전 대비 요추 1.2%로 대퇴골 −7.2%로 변화하여, 대퇴골의 골밀도 감소 영향이 더 큰 것을 확인할 수 있었다.
- 간 이식 후 추적 골밀도 검사는 29.7±30.0개월 후 수행되었고, 골밀도는 간 이식 전 대비 요추 1.2±1.0%, 대퇴골 −7.2±7.3%로 각각 증가 및 감소되었다(Table 2).
- 간 이식 환자 57명의 이식 후 10년 내 주요 골다공증성 골절위험도는 6.7±5.7%로 저 위험도(low risk), 10년 내 고관절 골절위험도는 2.1±3.8%으로 중등도 위험도(moderate risk)로 나타났다(Table 2).
- 3%)은 calcium carbonate/cholecalciferol 제제만 투여하였으며, 1년 후 추적한 골밀도 검사에서 골밀도 개선이 확인되어 bisphosphonate의 투여를 하지 않았다. 골다공증으로 분류된 이후 1년 내 bisphosphonate를 통한 골다공증 치료 약제를 시작한 환자는 4명(33.3%)으로 확인되었다.
- 또한, 10년 내 골절위험도(FRAX)를 간 이식 환자에 적용하고 골절 양상을 확인하여, 골절위험도가 중등도 위험도 이상에 해당하는 골감소증 환자에서 실제 골절이 일어난 것을 확인할 수 있었다.
- 5 mg/day로 보고하였지만, corticosteroid의 누적 투여 용량과 누적 투여 기간을 보고하지 않아 정확한 해당 값을 비교할 수 없었다. 본 연구의 간 이식 환자에서는 하루 평균투여 용량은 24.4 mg/day, 거부반응으로 인한 투여는 제외하더라도 21.4 mg/day로 선행 연구에 비해 더 높은 결과를 보였다.17)
- 이 환자의 요추 골밀도는 0.2로 증가하였으나, 대퇴골 골밀도는 −0.1로 감소하였다.
- 이식 후 corticosteroid 투여 기간은 8.8±8.7개월이며 prednisolone 으로 환산한 누적 용량은 5.2±3.2 g으로 확인되었다.
- 본 연구는 한국인 간 이식 환자에서 10년 내 골절위험도를 처음으로 계산한 연구이다. 한국인 간 이식 환자의 평균 10년 내 주요 골다공증성 골절위험도는 6.7%로 저 위험도에 해당했고, 10년 내 고관절 골절위험도는 평균 2.1%로 중등도 위험도로 확인되었다. 이는 모든 환자들의 이식 후 3개월 이상 prednisolone 5 mg/day를 초과하여 투여하기 때문에 골절위험도를 높이는 위험 인자가 1개 이상 모두 존재하기 때문으로 파악된다.
후속연구
- 더 많은 환자를 대상으로 장기간의 전향적 연구가 필요할 것이며 bisphosphonate 및 denosumab 등의 골다공증 약제 투여로 corticosteroid로 인한 골다공증 예방 및 치료 효과를 확인할 수 있을 것이라고 사료된다.
- 따라서 연구기간을 확대하여 10년 이상의 지속적인 골밀도 검사, 골절 관련 자료 및 약제 투여 자료가 누적된다면 간 이식 후 시기에 따른 골밀도의 변화 추이를 보다 면밀히 확인할 수 있을 것이다.
- 따라서 간 이식 초기 및 거부반응으로 인한 corticosteroid 투여가 90일 이상 이루어지는 시점에 골절위험도를 판단하고 bisphosphonate의 투여 권고해야 할 것이다.
- 또한, 환자들의 골밀도 감소에는 나이, 당뇨, corticosteroid의 투여, tenofovir의 투여 등 다양한 요인이 존재할 수 있을 것이다.
- 본 연구는 단일 기관 환자의 전자의무기록을 후향적으로 검토하여 분석한 연구로, 대상자 수가 57명으로 부족하다는 것과 환자 방문 누락 및 전원, 사망으로 인해 골밀도 추적검사 자료가 충분하지 않은 것이 한계점으로 남아있다. 또한, 환자들의 골밀도 감소에는 나이, 당뇨, corticosteroid의 투여, tenofovir의 투여 등 다양한 요인이 존재할 수 있을 것이다.
- 이를 바탕으로 간 이식 후 10년 내 골절위험도와 실제 골절 빈도를 확인하고, 간 이식 환자에서 10년 내 골절위험도의 유효성 또한 확인해 볼 수 있을 것으로 사료된다.
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