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문제 정의
- 이 연구에서는 체계적인 문헌 고찰을 수행하여, 만성피로증후군 환자의 증상 관리와 완화를 위해 보중익기탕과 그 변방이 비특이적인 치료에 비해 유용한지 여부를 확인하고자 한다.
제안 방법
- 전탕액으로 투약된 6편 중 2편23,28)에서는 환자의 상태에 따라 수증가감(隨證加減)이 이루어졌다. 1편의 RCT23)에서는 보중익기탕을 기본방으로 하여, 미열이 지속되면 청호 20g, 별갑 30g을 추가하고; 인후통이 비교적 심하면 산두근 10g, 사간 15g을 추가하며; 표재성 림프절 종대와 통증이 비교적 심하면 반지련 30g, 유향, 몰약 각 10g을 추가하고; 두통이 비교적 심하면 천궁 15g, 백지 20g을 추가하며; 예민하고 수면장애가 비교적 심하면 산조인 30g, 황련 3g을 추가하고; 식욕부진과 소화불량이 비교적 심하면 복령, 신곡을 각 30g 추가하며; 관절통이 비교적 심하면 우슬 30g, 계지 10g을 추가하였다. 나머지 1편의RCT28)에서는 보중익기탕에 갈근 15g, 용골 30g, 모려 30g을 가한 보중해피탕을 기본방으로 하여 혈허한 경우에는 계원육, 숙지황, 천궁, 백작약을 추가하고; 간울한 경우에는 목향, 향부자, 울금, 합환피, 불수를 추가하며; 신허한 경우에는 산수유, 상기생, 두충, 금앵자, 복분자, 오가피를 추가하고; 심신불교로 수면장애가 있는 경우에는 산조인, 야교등, 부소맥, 복신을 추가하였다.
- 보중해피탕은 보중익기탕에 갈근을 추가하여 승양(升陽) 기능을 강화하고, 용골, 모려를 추가하여 염신장정(斂神藏精) 효능을 추가한 보중익기탕의 변방 중 하나이다28).따라서 본 연구에서는 실험군 중재로서 보중익기탕에 수증가감한 경우도 선택기준에 포함되었으므로, 보중해피탕의 효능을 확인하는 RCT 연구도 선택되었다.
- 그러나 연구마다 범주화하는 주요증상이 조금씩 다를 뿐만 아니라 유효하다는 판정을 내리는 기준에도 연구마다 조금씩 차이가 있다. 따라서 이 연구에서는 주요 증상중증도가 거의 개선되지 않았거나 악화된 경우를 무효로, 개선된 경우는 그정도에 상관없이 유효로 보고, 주요 증상중증도의 개선정도를 이분형으로 척도화 하였다. 각 군별 총 연구참여자의 수를 N, 주요 증상중증도가 유효수준까지 개선된 연구참여자의 수를 Ne, 개선되지 않은 연구참여자의 수를 Nu, 유효성을 Effectiveness이라고 했을 때, 유효성을 계산하는 방법은 다음과 같이 정의된다.
- 무작위대조시험(randomized controlled trial; RCT),유사 무작위대조시험(quasi-randomized controlled trial; Quasi-RCT) 또는 대조군 임상시험(controlled clinical trial; CCT)을 선택하였다.
- Cochrane ROB평가도구는 다음과 같이 총 7개 항목으로 구성되어있다; 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구참여자, 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료, 선택적 보고, 그 외 비뚤림. 비뚤림 위험 평가도 선택/배제를 수행한 2명의 연구자에 의해 독립적으로 수행된 후, 불일치하는 경우에는 상호 제시된 판단근거에 따라 결론을 도출하였다.
- 중국에서는 1993년부터 국가주도로 만성피로증후군에 대한 주요 증상중증도 평가기준을 표준화하여 이를 대부분의 임상연구에서 치료효과 평가의 기준으로 활용되고 있다18,19). 이 연구에서도 치료 효과의 크기를 평가하기 위해 주요 증상 중증도를 기반으로 한 유효성(effectiveness)을 1차 평가지표로 선택하였다.
- 3 소프트웨어 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark)를 이용하여 이루어졌다. 평가지표가 이분형 자료인 경우에는 실험군과 대조군 각각에 대해 주요 증상중증도가 개선된 환자 수와 개선되지 않거나 악화된 환자 수를 추출하여 상대위험도(relative risk; RR)와 95% 신뢰구간을 구하였다. 평가지표가 연속형 자료인 경우에는 변량효과 모형(random-effects model)을 적용하고, 실험군과 대조군각각에서 연구시작 시점부터 치료가 끝나는 시점까지의 평가지표들의 변화량의 평균차(mean difference,MD)를 계산하여 메타분석을 수행하였다.
대상 데이터
- 선택된 7편의 RCT 중 5편24,25,27–29)은 특정 변증분형에 해당하는 피험자들을 대상으로 수행되었다. 간울비허형 만성피로증후군을 대상으로 하는 3편의 RCT24,27,29)에서는 보중익기탕과 소시호탕의 합방이 실험군 중재로 선택되었고, 중기부족형 만성피로증후군 환자를 대상으로 하는 1편28)에서는 보중익기탕이, 중기부족 심비양허를 모두 만족하는 만성피로증후군25)에서는 보중익기탕과 귀비탕의 합방이 각각 실험군 중재로 사용되었다. 특정한 변증분형에 대한 구분 없이 만성피로증후군의 진단기준을 만족하는 환자에게도 2편의 RCT23, 26)에서 보중익기탕이 단독으로 투약되었는데, 일상적인 대증요법을 수행한 경우에 비해 주요 증상에 대한 전반적인 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다(RR 0.
- 출판 언어에 대한 제한은 설정하지 않았다. 검색에 사용된 데이터베이스는 다음과 같았다; Pubmed, Central Cochrane, CNKI, VIP, CiNii, OASIS, RISS, Koreamed. Pubmed에 사용된 검색어는 다음과 같았으며, 데이터베이스의 종류 및 특성에 따라 검색어는 수정되어 사용되었다.
- 나머지 123개의 문헌을 대상으로 제목과 초록을 통해선택 기준에 부합되는지 여부를 스크리닝하였고, 총19편의 문헌에 대해 전문을 읽고 적격성 여부를 판단하여, 최종적으로 7편의 논문23–29)이 선택되었다.
- 만성피로증후군에 진단기준이 처음으로 제시된1988년부터 2019년 6월까지 데이터베이스에 등록된 논문을 대상으로 문헌검색이 수행되었다. 출판 언어에 대한 제한은 설정하지 않았다.
- 미국 CDC의 진단기준을 만족하는 만 18세 이상의성인 남녀를 대상으로 수행된 연구를 선택하였다.
- 선택된 7편의 RCT 중 5편24,25,27–29)은 특정 변증분형에 해당하는 피험자들을 대상으로 수행되었다.
- 최종 선택된 임상연구는 모두 RCT였고, 7편 모두중국에서 수행된 연구였다. 총 476명의 연구 대상자 중에서 남성은 214명, 여성은 162명이었으며, 7편의RCT 중 2편23,27)은 CDC 1988 진단기준이 적용되었고, 5편의 RCT24–26,28,29)는 CDC 1994 진단기준이 적용되었다.
데이터처리
- 평가지표가 이분형 자료인 경우에는 실험군과 대조군 각각에 대해 주요 증상중증도가 개선된 환자 수와 개선되지 않거나 악화된 환자 수를 추출하여 상대위험도(relative risk; RR)와 95% 신뢰구간을 구하였다. 평가지표가 연속형 자료인 경우에는 변량효과 모형(random-effects model)을 적용하고, 실험군과 대조군각각에서 연구시작 시점부터 치료가 끝나는 시점까지의 평가지표들의 변화량의 평균차(mean difference,MD)를 계산하여 메타분석을 수행하였다.
이론/모형
- GRADE 평가의 주요 내용은결과의 중요도, 연구설계, 비뚤림 위험, 비일관성, 비직접성, 비정밀성, 출판 비뚤림, 효과의 크기, 교란변수의 효과, 양-반응관계, 근거수준의 등급 항목으로 구성된다. GRADE 평가 시 적용되는 구체적인 평가기준은 연구 주제와 특성에 따라 차이가 있으므로, 한국보건의료연구원에서 제공하는 체계적인 문헌고찰 매뉴얼22)에 따라 평가가 수행되었다.
- 근거수준의 평가는 GRADE 가이드라인 개발 도구21)에 따라 이루어졌다. GRADE 평가의 주요 내용은결과의 중요도, 연구설계, 비뚤림 위험, 비일관성, 비직접성, 비정밀성, 출판 비뚤림, 효과의 크기, 교란변수의 효과, 양-반응관계, 근거수준의 등급 항목으로 구성된다.
- 선택된 문헌에 대한 비뚤림 위험 평가는 Cochrane ROB 평가도구20)에 따라 이루어졌다. Cochrane ROB평가도구는 다음과 같이 총 7개 항목으로 구성되어있다; 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구참여자, 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료, 선택적 보고, 그 외 비뚤림.
- 유효율은 7편의 RCT 모두에서 평가지표로 사용되었다. 유효율 외에도 피로중증도29), 전반적인 증상중증도27)와 혈중 면역글로불린의 농도25)가 각각 1편의RCT에서 평가지표로 사용되었다. 선택된 7편의 문헌들의 주요한 내용은 table 1에 요약하여 제시한다.
- 자료의 양적 합성은 RevMan 5.3 소프트웨어 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark)를 이용하여 이루어졌다. 평가지표가 이분형 자료인 경우에는 실험군과 대조군 각각에 대해 주요 증상중증도가 개선된 환자 수와 개선되지 않거나 악화된 환자 수를 추출하여 상대위험도(relative risk; RR)와 95% 신뢰구간을 구하였다.
- 피로중증도와 수면의 질도 치료효과의 크기를 평가하기 위한 지표로 사용되었다. 피로중증도는 numeral rating scale, fatigue scale-14, Chalder fatigue scale, multidimensional fatigue inventory-20, fatigue severity scale, visual analogue scale 등 육체적, 정신적, 사회적 피로도를 평가한 경우 모두 포함되었으며, 수면의질 평가지표는 Pittsburgh sleep quality index, Verranand Snyder-Halpern sleep scale, visual analogue scale 등 수면상태 및 수면만족도를 정량적으로 평가한 경우 지표에 포함되었다.
성능/효과
- 따라서 보중익기탕의 피로 개선효과를 확인하기 위해서는 피로중증도에 대한 변화량을 분석해 보아야한다. 1편의 RCT29)에서 피로중증도가 평가변수로 사용되었는데, 보중익기탕과 소시호탕의 합방이 4주동안 투여되었을 때, ATP 투여군에 비해 피로중증도에 대한 유의한 개선효과가 확인되었다. 그러나 선택된RCT가 1편뿐이었고, 총 피험자수도 64명으로 적었으며, 비뚤림 위험이 높은 연구였다.
- 7편 RCT23–29)에 대한 합성을 통해, 보중익기탕을 기본방으로 한 1개월 이상의 투약이 만성피로증후군의 주요 증상에 대한 전반적인 개선에 유의한 효과가 있음이 확인되었으며(RR 0.20 [95% CI 0.13 to 0.31], Z=7.44,P<0.00001), 그 이질성은 중요하지 않다고 평가되었다(I2=0%).
- a: the proportion of studies assessed as low risk of bias was less than 30%; b: I2 was less than 50%; c: directness was undoubted; d: total sample size was more than 200, and 95% CI of RR did not cross 1; e: publication bias was not assessed; f: total sample size was less than 200, but 95% CI of RR did not cross 1; g: total sample size was less than 200, but 95% of MD did not cross zero.
- 선택적보고 항목에서는 선택된 RCT 모두가 비뚤림 위험을 평가하기에 불충분한 정보가 부족해서 불명확으로 평가되었다. 결과자료 및 그 외 비뚤림 항목의 경우, 결측치가 없었고, 그 외 비뚤림이 없는 것으로 판단되어 선택된 RCT 모두 저위험(low risk)으로 평가되었다.
- 그러나 비기허 또는 중기허로 변증된 만성피로증후군 환자에게 보중익기탕을 운용한 경우, 건강보조제를 투여한 대조군에 비해 그 효과의 크기는 더 커짐을 확인할 수 있었다(RR 0.15 [95%CI 0.09 to 0.27], Z=6.55, P<0.00001; I2=0%).
- 선택된 문헌의 비뚤림 위험은 그림 2에 요약하여 도시하였다. 선택된 7편의 RCT 중 1편27)을 제외한 나머지 모두에서 무작위 배정순서 생성방법에 대해 구체적으로 보고되지 않아 불명확(unclear)로 평가되었으며, 7편 모두에서 배정순서에 대한 은폐 조치를 취했다는 어떤 내용도 보고되지 않아 모두 고위험(high risk)로 평가되었다. 연구 참여자, 연구자에 대한눈가림의 경우, 실험군 중재와 대조군 중재 사이에 제형 차이가 명확하지 않은 1편24)은 불명확으로 평가되었으나, 제형 차이가 명확하고, 피험자 눈가림이이루어지지 않은 6편의 RCT23,25–29)는 고위험으로 평가되었다.
- 근거수준이 전반적으로 낮게 평가된 가장 주된 원인은 높은 비뚤림 위험이었다. 선택된 7편의 RCT모두는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자 및 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한눈가림 항목에서 불명확 또는 높은 비뚤림 위험으로 평가되었다. 특히 배정순서의 은폐는 모든 연구에서적절하게 이루어졌다는 근거를 찾을 수 없었고, 1차 평가 변수인 유효성이 평가자의 주관이 많이 개입할 수밖에 없는 전반적인 증상중증도에 기반 하여 평가된다는 점을 고려했을 때, 높은 비뚤림 위험은 근거수준을 약화시키는 결과를 가져왔다.
- 선택된 문헌에 대한 메타분석을 통해, 보중익기탕이 만성피로증후군의 주요 증상에 대한 전반적인 개선에 유의한 효과가 있음이 확인되었다. 선택된 7편의 RCT 중 5편24,25,27–29)은 특정 변증분형에 해당하는 피험자들을 대상으로 수행되었다.
- GRADE 평가결과는 table 2에 제시되어 있다. 선택된 문헌의 높은 비뚤림 위험도와 충분하지 않은 피험자 수로 인해 메타분석 결과의 근거수준은 확실성 항목에서 모두 매우 낮거나 낮은 것으로 평가되었다.
- 결과평가에 대한 눈가림의 경우, 평가자에 대한 눈가림 없이 주관적인 평가방법을 통해 결과 값을 얻었으므로 모두 고위험으로 평가되었다. 선택적보고 항목에서는 선택된 RCT 모두가 비뚤림 위험을 평가하기에 불충분한 정보가 부족해서 불명확으로 평가되었다. 결과자료 및 그 외 비뚤림 항목의 경우, 결측치가 없었고, 그 외 비뚤림이 없는 것으로 판단되어 선택된 RCT 모두 저위험(low risk)으로 평가되었다.
- 이 체계적인 문헌고찰을 통해 만성피로증후군에서 보중익기탕 또는 보중익기탕과 소시호탕의 합방을 4주에서 2개월동안 투약하는 것이 건강보조제 또는 일반적인 대증치료군에 비해 피로를 포함한 전반적인 동반증상들의 완화에 유의한 효과가 있다는 근거를 확인하였다. 이 연구결과는 우리나라 한의학 임상에서 만성피로의 완화를 위해 가장 다빈도로 사용되고 있는 보중익기탕의 유용성을 지지하는 근거가 될 수 있을 것으로 기대된다.
- 이질성 평가는 Higgin’s I2를 구하여, I2가 40% 이하인 경우는 이질성이 중요하지 않다고 간주되었으며, 75% 이상인 경우에는 상당한 이질성이 있다고 판단하였다.
- 간울비허형 만성피로증후군을 대상으로 하는 3편의 RCT24,27,29)에서는 보중익기탕과 소시호탕의 합방이 실험군 중재로 선택되었고, 중기부족형 만성피로증후군 환자를 대상으로 하는 1편28)에서는 보중익기탕이, 중기부족 심비양허를 모두 만족하는 만성피로증후군25)에서는 보중익기탕과 귀비탕의 합방이 각각 실험군 중재로 사용되었다. 특정한 변증분형에 대한 구분 없이 만성피로증후군의 진단기준을 만족하는 환자에게도 2편의 RCT23, 26)에서 보중익기탕이 단독으로 투약되었는데, 일상적인 대증요법을 수행한 경우에 비해 주요 증상에 대한 전반적인 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다(RR 0.29 [95% CI 0.15 to 0.55], Z=3.82,P=0.001; I2=0%). 그러나 비기허 또는 중기허로 변증된 만성피로증후군 환자에게 보중익기탕을 운용한 경우, 건강보조제를 투여한 대조군에 비해 그 효과의 크기는 더 커짐을 확인할 수 있었다(RR 0.
- 선택된 7편의 RCT모두는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자 및 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한눈가림 항목에서 불명확 또는 높은 비뚤림 위험으로 평가되었다. 특히 배정순서의 은폐는 모든 연구에서적절하게 이루어졌다는 근거를 찾을 수 없었고, 1차 평가 변수인 유효성이 평가자의 주관이 많이 개입할 수밖에 없는 전반적인 증상중증도에 기반 하여 평가된다는 점을 고려했을 때, 높은 비뚤림 위험은 근거수준을 약화시키는 결과를 가져왔다. 따라서 향후 만성피로증후군에 대한 보중익기탕의 효능을 검증하기 위한 임상연구에서는 배정순서의 은폐, 평가자에 대한 눈가림검이나 보다 객관적인 피로평가지표의 사용이 필요할 것으로 판단되었다.
후속연구
- 특히 table 2에 제시된 근거수준에 대한평가에서 보중익기탕 단독사용 또는 귀비탕 합방시전반적인 증상걔선 효과, 보중익기탕과 소시호탕 합방의 피로 개선효과는 근거수준이 매우 낮음으로 평가되었는데, 이는 효과에 대한 어떤 추정도 불확실하다는 것을 의미한다. 그러나 만성피로증후군에서 전반적인 증상개선을 위한 보중익기탕의 투여 또는 소시호탕과 합방한 투여는, 추후 연구결과에 따라 효과추정치가 바뀔 가능성이 높지만, 현재까지의 연구결과들을 근거로 분석했을 때 지지될 수 있다.
- 특히 배정순서의 은폐는 모든 연구에서적절하게 이루어졌다는 근거를 찾을 수 없었고, 1차 평가 변수인 유효성이 평가자의 주관이 많이 개입할 수밖에 없는 전반적인 증상중증도에 기반 하여 평가된다는 점을 고려했을 때, 높은 비뚤림 위험은 근거수준을 약화시키는 결과를 가져왔다. 따라서 향후 만성피로증후군에 대한 보중익기탕의 효능을 검증하기 위한 임상연구에서는 배정순서의 은폐, 평가자에 대한 눈가림검이나 보다 객관적인 피로평가지표의 사용이 필요할 것으로 판단되었다.
- 이 체계적인 문헌고찰을 통해 만성피로증후군에서 보중익기탕 또는 보중익기탕과 소시호탕의 합방을 4주에서 2개월동안 투약하는 것이 건강보조제 또는 일반적인 대증치료군에 비해 피로를 포함한 전반적인 동반증상들의 완화에 유의한 효과가 있다는 근거를 확인하였다. 이 연구결과는 우리나라 한의학 임상에서 만성피로의 완화를 위해 가장 다빈도로 사용되고 있는 보중익기탕의 유용성을 지지하는 근거가 될 수 있을 것으로 기대된다.
- 이 연구의 가장 큰 제한점은 선택된 임상연구들이모두 중국에서 수행되었으며, 비뚤림 위험이 높았다는 점이다. 특히 table 2에 제시된 근거수준에 대한평가에서 보중익기탕 단독사용 또는 귀비탕 합방시전반적인 증상걔선 효과, 보중익기탕과 소시호탕 합방의 피로 개선효과는 근거수준이 매우 낮음으로 평가되었는데, 이는 효과에 대한 어떤 추정도 불확실하다는 것을 의미한다.
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