보고서 정보
주관연구기관 |
동아제약(주) 중앙연구소 Dong-A Pharmaceutical Co.,Ltd |
연구책임자 |
김원배
|
참여연구자 |
이정신
,
김상건
,
김순희
,
임근조
,
심현주
,
이응두
,
이종진
,
김동구
,
박희범
,
신현태
,
양재성
,
안병옥
,
이상득
,
김수원
,
손문호
,
손미원
,
신동욱
,
김문성
,
배은주
,
김정훈
,
도현미
,
성민아
|
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2002-03 |
주관부처 |
과학기술부 |
사업 관리 기관 |
동아제약(주) 중앙연구소 Dong-A Pharmaceutical Co.,Ltd |
등록번호 |
TRKO200300001299 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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초록
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이 연구는 DA-125 항암제 개발연구로서 자체과제와 2개의 위탁연구로 구성되어 있으며 각 부문의 연구내용과 범위는 다음과 같다1. 합성공정개발 및 안정성연구DA-125의 합성공정은 출발물질인 F-Sugar와 Daunomycin으로부터 6단계로 이루어져 있다. 현장에서 실제 생산이 가능하도록 모든 공정에 사용되는 용매 및 기초원료를 시약급에서 공업용으로 대체하는 연구를 진행하였다. DA-125 공정의 현장화를 위하여 공정의 재현성에 영향을 줄 수 있는 요인들을 검토하였고 아울러, work-up 방법을 검토하였다. 또한 독성물질인 항
이 연구는 DA-125 항암제 개발연구로서 자체과제와 2개의 위탁연구로 구성되어 있으며 각 부문의 연구내용과 범위는 다음과 같다1. 합성공정개발 및 안정성연구DA-125의 합성공정은 출발물질인 F-Sugar와 Daunomycin으로부터 6단계로 이루어져 있다. 현장에서 실제 생산이 가능하도록 모든 공정에 사용되는 용매 및 기초원료를 시약급에서 공업용으로 대체하는 연구를 진행하였다. DA-125 공정의 현장화를 위하여 공정의 재현성에 영향을 줄 수 있는 요인들을 검토하였고 아울러, work-up 방법을 검토하였다. 또한 독성물질인 항암물질 취급을 해야 함으로 이에 따른 안정성을 검토하였다. 안정성연구는 DA-125 3개 Lot의 시험제제를 가지고 실온에서 개시시, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월, 36개월 동안 보관하면서 장기안정성시험을 실시하였다. 시험항목은 성상, 확인시험, 역가시험 (원통평판법, HPLC법), pH, 함습도, 무균시험, 발열성물질시험, 히스타민 시험 등 이었다 2. 대사, 약리연구 및 Dosing Schedule 개발DA-125는 체내에서 aldoketoreductase에 의하여 대사체 M1→M2로 전환되어 약효가 소실된다. 이 효소의 활성을 억제시킬 수 있으면 M1/M2AUC ratio를 상승시켜 약효를 유지할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서 aldoketoreduatase inhibitor인 quercetin을 병용투여시 이러한 기대효과가 나타나는 지를 검토하고자 하였다3. 백혈병 용량결정 및 2상 임상시험DA-125는 in vivo 항암력에서 L1210 및 p388D1 마우스 백혈병에 대하여 독소루비신에 비해 우수한 항종양효과와 넓은 안전역을 나타내었다. 제1상 고형암에서의 MTD는 10㎎/㎡이었으며 DLF는 백혈구감소증이었다. 이러한 전임상 및 제1상 임상 결과를 근거로 하여 급성백혈병에 대한DA-125의 임상시험이 시작되었다. 임상은 불응성, 또는 재발성백혈병 환자를 대상으로 3N(90㎎/㎡)에서 출발, 4N, 5N, 6N, 7N, 9N, 11N으로dose escalation시켰다. DXR의 MRD가 75㎎/㎡이므로 DA-125의 MTD를 7N(210㎎/㎡)으로 예상하였다. 현재 24명이 종료되었고 1명이 진행중에 있다4. 작용기전 규명 및 제품화 연구본 연구에서는 H4-1I-E rat hepatoma 세포주를 이용하여 DA-125에 의한 세포독성의 기전을 세포내의 신호전달체계에 미치는 효과로서 관찰하고자 하였다
Abstract
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This project is consisted of one development research performed by Dong-A Firm and two contract researches. Scopes of each researches were as follows1. Studies on synthetic process and stability Synthetic process of DA-125 raw material was studied to substitute reagents and solvents from reagent gra
This project is consisted of one development research performed by Dong-A Firm and two contract researches. Scopes of each researches were as follows1. Studies on synthetic process and stability Synthetic process of DA-125 raw material was studied to substitute reagents and solvents from reagent grade to industrial one and basic studies including reaction temperature, reaction solvents, reaction time and work-up method were conducted for optimizing the manufacturing process. Long-term stability test of raw material and that of injection dosage forms were also conducted for 36 month according to their specification and standard test methods. Standard test methods include shape, identification test, purity, pH, water content, pyrogen test and histamine test2. Studies on metabolism, pharmacological effects and dosing schedule From the previous studies, it was made clear that DA-125 was metabolized to its metabolites, M1 to M2 by aldoketoredutase in the body. The main active antitumor metabolite of DA-125 was M1, and M2 had 1/7 antitumor activity compared with M1. If the activity of this enzyme is able to be blocked by any drug, AUC ratio of M1 to M2 will be increased and its antitumor effects was also improved. For this reason, plasma profiles between DA-125 group and combination group of DA-125/quercetin was studied and compared in rats. Mucose membrane irritation and bone marrow toxicity was studied for bladder local therapy of DA-125,because DA-125 showed excellent cytotoxic activity against bladder cancer cell-lines and local treatment of anticancerdrug is being applied in case of Bladder cancer recently. Furthermore DA-125 induced alopecia was also studied in newborn rats byHussein's method3. Dose-finding and phase 1I clinical study on acute leukemia Da-125 showed predominant cytotoxicity against various human cancer cell lines, in vitro. Additionally, comparing with doxorubicin, DA-125 has dominant antitumor activity and broad therapeutic effects aganist L1210 as well as P388D1 mice leukemia, in vivo. MTD, estimated in phase I clinical study against solid tumors, was 100㎎/㎡ and DLF was leucopenia. Based on the results from preclinical and phase I clinical study, Dose-finding study was started form initial dose of 90㎎/㎡(3N) in patient with acute leukemia and Dose was escalated to 330㎎/㎡(11N). Now 24 cases was ended and one case is being studied4. Study on Mode of action Da-125 is a novel anthracycline derivative with anti-cancer activity. In the present study, we compared th cytotoxicity of Da-125 with that of doxorubicin in H4IIE rat hepatoma cells and investigated the mechanistic basis. Because activation of MAP kinases, inparticular c-Jun N-terminal kinase (JNK), is implicated in apoptotic cell death, the signaling pathways responsible for DA-125-induced apoptosis were studied. Cytotoxicity and apoptosis were measured in H4IIE cells and cells stably transfected with a dominant negative mutant of JNK1 by MTT and TUNEL assays. Inhibition of topoisomerase 1I activity was determined invitro. Drug accumulation and DNA binding affinity were monitored by fluorescence spectroscopy
목차 Contents
- 제 1 장. 서론...18
- 제 2 장. 국내외 기술개발 현황...22
- 제 3 장. 연구개발 수행내용 및 결과...40
- 제 4 장. 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...62
- 제 5 장. 연구개발결과의 활용계획...66
- 제 6 장. 참고문헌...70
- 제 7 장. 위탁연구보고서...94
- I. 백혈병에 대한 DA-125의 용량결정 및 전기 제2상 임상 : 이 정 신 - 울산대학교 의과대학, 아산재단 서울중앙병원...96
- II. DA-125의 작용기전 연구 : 김 상 건 - 서울대학교 약학대학...120
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