초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
세포막 도메인을 통한 syndecan 단백질 간 동종결합 (homo-oligomerization) 및 이종결합 (hetero-oligomerization) 기전을 규명하고, 세포막 도메인을 통한 세포 내외 신호전달조절 기전 규명을 통해 막도메인 특이적인 신호조절 기전을 새롭게 정립하며, 나아가서 신호전달 조절 이상으로 발생하는 암과 같은 질환을 막도메인 특이적인 신호전달 제어기전을 이용하여 제어하는 기술을 개발하고자 함.

• 1차년도: 세포막 도메인 매개 syndecan 동종/이종 결합 기

□ 연구의 목적 및 내용
세포막 도메인을 통한 syndecan 단백질 간 동종결합 (homo-oligomerization) 및 이종결합 (hetero-oligomerization) 기전을 규명하고, 세포막 도메인을 통한 세포 내외 신호전달조절 기전 규명을 통해 막도메인 특이적인 신호조절 기전을 새롭게 정립하며, 나아가서 신호전달 조절 이상으로 발생하는 암과 같은 질환을 막도메인 특이적인 신호전달 제어기전을 이용하여 제어하는 기술을 개발하고자 함.

• 1차년도: 세포막 도메인 매개 syndecan 동종/이종 결합 기전 규명
① 세포막 도메인간 결합 기전 조사 ② syndecan-2와 -4 상호간 동종 및 이종 결합 형성경향 분석 ③ syndecan-2와 -4의 막도메인 구조 규명

• 2차년도: 막도메인 특이적 기능 조절 기전 규명
① 세포막 도메인 특이적 신호 조절기전 규명 ② 막도메인 특이적 기능조절 기전 규명 ③세포막 도메인 매개 oligomerization 의존적 신호전달 기전 규명 ④ 대장암 세포내 hetero-oligomer 형성 규명

• 3차년도: 막도메인 특이적 기능 제어 기술 개발
① 막도메인 기능 제어에 의한 암활성 조절 규명 ② 막도메인 기능억제 펩타이드 개발 ③개발된 억제제에 의한 대장암 활성 억제 효과 검증

□ 연구결과
• 1차년도: 세포막 도메인 매개 syndecan 동종/이종 결합 기전 규명
Syndecan 막도메인은 기본적으로 GXXXG 모티브를 가지고 있어서 동종/이종 결함을 조절하는 것을 확인함. Syndecan 막도메인은 추가적으로 소수성 결합을 조절하는 다른 개수의 페닐알라닌을 가지고 있음. 이 페닐알라닌이 추가적인 결합력을 조절하여 가장 강한 결합에서부터 약한 결합을 조절함을 확인함.

• 2차년도: 막도메인 특이적 기능 조절 기전 규명
Syndecan 막도메인을 통한 특이적 기능 조절은 다음의 두 가지 방법에 의해서 일어난다고 확인함. 하나는 막도메인 간의 결합력을 조절함으로서 세포질/세포외기질 도메인과 세포내외 신호조절인자의 결합을 조절하는 것이고, 다른 하나는 막도메인을 통한 동종 간 결합은 물론 이종간 결합을 형성함으로서 신호전달의 다양성을 부여하는 것으로 확인됨. 특히 이종간 결합은 syndecan의 동종간 결합 선택적인 신호전달을 억제하거나 이종간 결합 선택적인 새로운 신호전달을 유도할 것으로 생각됨.

• 3차년도: 막도메인 특이적 기능 제어 기술 개발
Syndecan 막도메인의 이종간 결합은 즉 지금까지 신호전달의 주요 조절 기전인 동종간 결합 (homo-dimerization) 의존적인 신호를 억제하였음. 따라서 외부에서 인위적으로 막도메인의 이종간 결합을 유도하면 막도메안 특이적인 기능을 제어할 수 있음을 확인함. 따라서 syndecan의 비정상적인 발현 변화로 유도되는 질환을 제어할 수 있을 것으로 생각됨.

□ 연구결과의 활용계획
① Hetero-oligomerization에 의한 새로운 syndecan 신호전달 기전 확립
② 새로운 syndecan 기능 제어 기술 확립
③ Syndecan oligomerization을 이용한 새로운 항암제 개발 전략 수립 및 활용
④ 수용체 신호전달 기전의 이상으로 발생되는 질병 제어 기전 제공

( 출처 : 요약문 5p )

Abstract ▼

□ Purpose&contents
The long-term goal of this project is to collectively understand syndecan transmembrane domain functions in both normal and cancer cells and develop the new strategies for drug development. For the focus of this proposal is to elucidate the regulatory mechanism of transmembrane

□ Purpose&contents
The long-term goal of this project is to collectively understand syndecan transmembrane domain functions in both normal and cancer cells and develop the new strategies for drug development. For the focus of this proposal is to elucidate the regulatory mechanism of transmembrane domain-mediated homoand hetero-oligomerization, understand the mechanistic control of syndecan functions in cancer cells and develop potential anti-cancer strategy based on syndecan hetero-oligomerization.

□ Result
Since syndecan oligomerization triggers signal transduction to regulate various cellular processes, we investigated the mechanisms of syndecan oligomerization in controlling cellular signal transduction. In the study, we characterized the mechanism of syndecan homo-oligomerization as well as syndecan hetero-oligomerization using our cell-based FRET assay system coupled with other cell biological approaches, and found that syndecan-2 and -4 formed transmembrane domain-mediated heterodimer and this dimerization regulated syndecan-mediated cellular functions. Replacement of the conserved phenylalanine in the transmembrane domain of syndecan-2 reduced its heteromeric interactions with other syndecans and inhibited downstream reactions mediated by the hetero-dimerization of syndecan-2 and –4, and a unique phenylalanine in syndecan-2 transmembrane domain contributed to its transmembrane homo-interaction and unique functions. Therefore, it is likely that a unique phenylalanine in syndecan-2 endows its transmembrane domain with specific functions and a conserved phenylalanine in the transmembrane domains of the syndecans enhances their heteromeric interactions. All these findings provides new insight into the importance of transmembrane-domain for syndecan receptor function.

□ Expected Contribution
① A new paradigm for mechanism regulated by hetero-oligomerization of syndecan
② Development of a new control technique for regulating syndecan function
③ Establishing strategies for development of new anti-cancer drug targeting syndecan oligomerization
④ Suggesting control the mechanism of disease occurred by abnormal receptor signal transduction

( 출처 : SUMMARY 6p )

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 34 5. 연구결과의 활용계획 ... 38 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 38 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 39 8. 참고문헌 ... 39 9. 연구성과 ... 41 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 43 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 43 12. 기타사항 ... 43별첨1 ... 44끝페이지 ... 64