초록 ▼

본 연구에서는 혈관성형술 및 스텐트 삽입술 이후 발생하는 혈관재협착과 관련된 유전체와 단백질체의 통합 분석을 통해 타겟 단백질과 바이오 마커를 확보하고 이를 이용한 새로운 진단방법 개발 및 재협착억제 스텐트를 개발하고자 하였음. 1세부에서는 혈관재협착 소동물 모델 개발을 통하여 기능이상 내피세포 특이 펩타이드 2종과 표적단밸질인 NMHC IIA를 발굴 하였음. 심장혈관 스텐트 삽입술을 시행 받은 환자 대상 기초임상자료 및 혈액시료로부터 스텐트 재협착 관련 microRNA를 발굴하였으며, 2세부와 연계하여 관동맥질환자의 조기진단을 위

본 연구에서는 혈관성형술 및 스텐트 삽입술 이후 발생하는 혈관재협착과 관련된 유전체와 단백질체의 통합 분석을 통해 타겟 단백질과 바이오 마커를 확보하고 이를 이용한 새로운 진단방법 개발 및 재협착억제 스텐트를 개발하고자 하였음. 1세부에서는 혈관재협착 소동물 모델 개발을 통하여 기능이상 내피세포 특이 펩타이드 2종과 표적단밸질인 NMHC IIA를 발굴 하였음. 심장혈관 스텐트 삽입술을 시행 받은 환자 대상 기초임상자료 및 혈액시료로부터 스텐트 재협착 관련 microRNA를 발굴하였으며, 2세부와 연계하여 관동맥질환자의 조기진단을 위한 혈중 바이오마커로 IL-12Rβ2를 발굴하였음. 2세부와 연계연구를 통해 새로운 약물방출 스텐트용 약물로서 곰팡이 대사체인 ETP계열의 Prx 모방체인 Chaetocin을 이용한 표적유전자 조절 스텐트를 개발하고 이를 무균돼지에서 재협착 억제 효과를 확인함. 2세부에서는 혈관재협착 관련 단백질체의 통합적 분석을 통해 바이오 마커로서 IL12Rβ2를 발굴하여 1세부에서 구축한 혈관 재협착 환자군의 진행정도와의 상호 연관성을 검증하여 이를 이용한 진단법을 개발 중임. 재협착 조절 물질로 Prx2 모방체인 ETP 계열의 곰팡이 유래 물질을 발견하여 혈관 리모델링 과정에서 혈관내막 과대성장 억제 및 혈관내피세포 성장 촉진을 확인하였으며 1/2세부 연계연구를 통해 Prx2 모방체인 chaetocin 코팅 스텐트의 재협착 억제효과를 무균돼지 모델에서 확인하여 새로운 스텐트 코팅용 제재로 기술이전 하였음. 3세부에서는 심혈관계 질환의 조기 표지인 혈관 내피세포 기능 및 형태학적 혈관 기능을 다광자 형광 영상법과 근적외선 형광 영상법에 의해 정량적으로 진단할 수 있는 생체이미징 진단 기술을 개발하였음. 1세부와 연계하여 미세혈관 기능에 장애가 있을 가능성이 있는 당뇨 환자군을 대상으로 ICG 영상의 동역학 패턴과 혈류파라미터 대칭성 분석을 통해 당뇨병성 혈관 합병증이 있는 군에서 ICG 동역학 파라미터가 좌우 비대칭적인 양상을 보임을 확인하고 이를 정량화하였음.
(출처: 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

<1st subject>
• Clinical study: Development of patient cohort: coronary arterial disease patients, stent implanted patients, patients with stent restenosis and sex-age mathed normal control.
• Development of stent implantation model and stent restenosis model
• Elucidation of anti-atherigen

<1st subject>
• Clinical study: Development of patient cohort: coronary arterial disease patients, stent implanted patients, patients with stent restenosis and sex-age mathed normal control.
• Development of stent implantation model and stent restenosis model
• Elucidation of anti-atherigenic effects and functional mechanism of UDCA ((Molecular and Cells, 2015; PLoS ONE, 2016)
• Investigation of target gene expression and target biomarker for detection of lesions (two target peptide and one target protein (NMHC IIA), Scientific Reports, 2016)
• Identification of biomarkers in blood samples of in-stent patients samples (IL-12Rbeta2, two microRNAs)
<2nd subject>
• Novel discovery of oxidized LDL receptor (OLR1) as a novel anti-restenosis drug target through the systems biology studies of proteomic analysis of injured aortic vessels and genomic analysis of VSMCs using biomimic micro-groove system: role of OLR1 regulating PDGFR and NF-kB signaling in SMCs (PLoS ONE, 2015)
• Therapeutic approach for anti-restenosis using natural product compound exhibiting peroxiredoxin activity (published in Circulation (2013) and US patent # 10-1323415)
• The function of cellular HSP60 for vascular SMC survival and inflammation in progress of restenosis (Cardiovascular Research, 2015)
• Preclinical validation study using ETP group compounds-coated stent in porcine in stent-restenosis model (Technology transfer to DAEWOONG CGBio Pharmaceutical CO.)
• Discovery of IL12Rbeta2 as a novel serum biomarker representing cardiovascular diseases
<3rd subject>
• Endothelial cell function test method establishment by applied-stimuli
• Finding diabetic microvascular complication diagnosing blood flow parameter
• Animal model of macro and microvascular ischemic tissue evelopment
(출처: Summary 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요약문 ... 4SUMMARY ... 5CONTENTS ... 6목차 ... 6제1장. 연구개발과제의 개요 ... 7 1. 연구개발 목적 ... 7 2. 연구개발의 필요성 ... 7 3. 연구개발 범위 ... 9제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 10 1. 세계적 수준 ... 10 2. 국내수준 ... 10 3. 국내외 연구현황 ... 10제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 13 1. 질환별 동물모델 확립 ... 13 2. 개발된 동맥경화증 동물모델에서 내피세포 유전자 발현 연구 및 새로운 내피세포 표적단백질 발굴 ... 16 3. 대조군/스텐트 삽입 환자의 기초임상자료와 혈액시료채취 및 혈젓 유전자 발현 연구 ... 45 4. 환자의 임상자료 및 혈액시료에서 스텐트 재협착에 관한 생물학적 표지자의 발굴 및 임상적 유의성 검증 ... 48 5. 환자의 혈액샘플을 이용한 단백질 바이오마커의 발굴 및 임상적 유의성 검증 ... 58 6. 발굴된 표적 펩타이드를 이용한 동맥경화증 및 혈관재협착 관련 생체 영상 연구 (3세부연계연구) ... 58 7. 스텐트 재협착을 억제할 수 있는 새로운 약물 코팅 스텐트 개발 (2세부 연계연구) ... 59 8. 혈관내 세포 환경 모방 시스템을 이용한 restenosis 관련 유전체 분석 ... 62 9. 손상 혈관을 이용한 Restenosis 관련 후보 단백체 분석 ... 63 10. 혈관 평활근세포에서 PDGFR 신호전달에 미치는 OLR1의 신규 기능 발견 (PLoS ONE,2015) ... 66 11. 항산화 효소 Peroxiredoxin(Prx) 모방체를 이용한 restenosis 치료제 개발 접근 연구(Circulation, 2013) ... 67 12. 동맥경화 환자 혈청에서 신규 바이오 마커의 발굴 및 임상적용 연구 ... 69 13. 무균돼지를 이용한 in-stent restenosis 모델에서 Chaetocin 코팅 스텐트의 효과 (PatentNo.10-147636-0000) ... 71 14. 최적화된 조직관류 측정용 모델링 개발 ... 77 15. 임상에 최적화된 조직관류 모델링 개발 ... 84 16. 내피세포 기능 분석 및 혈관 분석 ... 100 17. 동물모델을 이용한 내피세포 기능의 유효성 분석 및 혈관 분석 ... 103제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 108 1. 목표 달성도 ... 108 2. 관련 분야 기여도 ... 112제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 114제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 115제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 118제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비현황 ... 119제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 120제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 121제11장. 기타 사항 ... 125제12장. 참고 문헌 ... 126끝페이지 ... 128