초록 ▼

연구의 목적 및 내용
< 최종 목표 >
○ 폐암 환자의 실제 내성 발생 과정을 재현할 수 있는 c-MET 표적 항암제 내성 세포주와 환자 유래 조직 등을 이용하여 c-MET 표적 항암제의 내성 기전을 밝히고 이 약물 내성을 극복하기 위한 통합적인 방법들을 발굴한다.

연구개발성과
< 정량적 성과1) >
< 정성적 성과 >
○ MET inhibitor에 sensitive 한 primary MET-driven lung cancer cell line과 secondary MET-driven lung c

연구의 목적 및 내용
< 최종 목표 >
○ 폐암 환자의 실제 내성 발생 과정을 재현할 수 있는 c-MET 표적 항암제 내성 세포주와 환자 유래 조직 등을 이용하여 c-MET 표적 항암제의 내성 기전을 밝히고 이 약물 내성을 극복하기 위한 통합적인 방법들을 발굴한다.

연구개발성과
< 정량적 성과1) >
< 정성적 성과 >
○ MET inhibitor에 sensitive 한 primary MET-driven lung cancer cell line과 secondary MET-driven lung cancer cell line을 이용하여 각각 내성 세포주를 구축함.
MET-driven tumor cell 들이 대부분 EGFR pathway 과 crosstalk을 하고 있기 때문에 EGFR inhibitor 의 역할도 중요함. 이에 MET inhibitor 단독 요법 뿐만 아니라 MET inhibitor 와 EGFR inhibitor 의 병합 요법으로 세포주를 내성화함. 목표로 했던 6개의 세포주 중 5개를 완성하고 기전 연구를 진행함.
○ Secondary MET-amplified lung cancer cell에 MET inhibitor 단독 처리하여 만든 내성 세포주의 약물 내성 기전은 EGFR pathway의 reactivation으로 생각됨. 또한 MET inhibitor 와 EGFR inhibitor를 동시에 처리하여 만든 내성 세포주의 약물 내성 기전은 EMT 로 세포의 transformation 으로 생각됨
○ Primary MET-amplified lung cancer cell에 MET inhibitor 단독 처리하여 만든 내성 세포주의 약물 내성 기전은 IL6-JAK-STAT3 pathway의 activation으로 생각됨. 또한 MET inhibitor 와 EGFR inhibitor를 동시에 처리하여 만든 내성 세포주의 약물 내성 기전은 EGFR pathway activation 으로 생각됨.
○ 총 15명의 MET 표적 치료제를 사용한 폐암 환자에서 치료 전과 후 종양 조직을 가지고 내성 기전을 탐색하였고 EGFR pathway 혹은 KRAS pathway의 gene alteration, MET kinase domain의 secondary mutation, EMT 등 다양한 내성 기전을 보였음.

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
· EGFR 표적 치료제의 약물 내성과 상관없이 MET 신호 경로의 과활성화를 내재하고 있는 폐암 환자는 전체 환자의 약 7% 정도 되는 것으로 알려져 있음. 이러한 환자군들은 예후가 좋지 않고 일반적인 세포살상 항암치료에 효과 또한 좋지 않음. 이 환자군들에서 MET 표적 치료제는 1차 치료제로 사용될 것이며 이후의 약물 내성발현 시 본 연구의 결과는 곧바로 활용되어 내성 발현을 지연 시키고 또한 내성 이후의 치료의 전략을 수립하여 이들의 생존 기간 연장에 도움이 될 것임.
· c-MET 유전자 의존 폐암 환자군의 생존율의 향상 및 삶의 질의 개선은 가장 예후가 나쁜 암종인 전체 폐암 환자의 생존율 및 삶의 질의 개선 효과를 기대할 수 있음.
· 새로운 발견된 약물 내성 인자에 대하여 새로운 표적 항암 치료제 및 동반 진단 방법 개발할 수 있음. 이는 과학기술적 성과일 뿐 아니라 경제적 파급효과가 클 것으로 생각됨.

(출처 : 요약문 2p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
< Purpose >
To evaluate mechanisms of resistance to MET inhibitors in lung cancer harboring MET gene alteration
< Contents >
· To represent cancer resistant generation process of patient, we will establish drug resistant cell line by using combination treat of c-MET and

Purpose&Contents
< Purpose >
To evaluate mechanisms of resistance to MET inhibitors in lung cancer harboring MET gene alteration
< Contents >
· To represent cancer resistant generation process of patient, we will establish drug resistant cell line by using combination treat of c-MET and EGFR target drug.
· To evaluate characteristic variations of each drug resistant cell lines such as genome, mRNA, and protein, we will perform integrated screening.
· Collection of pairs of pre- and post tumor tissues.
· Evaluation of candidate gene alteration by using NGS genome analysis.
· Discover new inhibition method against candidate gene alteration by using in vivo and in vitro model.

Results
○ Five MET-driven cancer cell lines resistant to MET inhibitor or both MET inhibitor and EGFR inhibitor were established after chronic exposure to drugs.
○ In secondary MET-driven cancer cell lines resistant to MET inhibitor,
reactivation of EGFR pathway seems to be potential resistance mechanism. In secondary MET-driven cancer cell lines resistant to MET inhibitor and EGFR inhibitor, EMT seems to be potential resistance mechanism.
○ In primary MET-driven cancer cell lines resistant to MET inhibitor, IL6-JAK-STAT pathway seems to be potential resistance mechanism. In primary MET-driven cancer cell lines resistant to MET inhibitor and EGFR inhibitor, EGFR pathway seems to be potential resistance mechanism.
○ We evaluated acquired resistance mechanism in 15 patients with MET-activated lung cancer resistant to MET inhibitor or MET inhibitor and EGFR inhibitor. Aene alteration on EGFR or KRAS pathway, MET mutation, and EMT seems to seems to be potential resistance mechanism.

Expected Contribution
The new resistant mechanism and important target of c-MET inhibitor, which is evaluated in this study should be considered for personalized anti-cancer treatment and be useful to improve life quality and survival rate of patient.

(출처 : SUMMARY 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 국문 요약문 ... 2
• SUMMARY ... 4
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 1.1 연구의 필요성 ... 6
• 1.2 연구개발의 최종 목표 ... 8
• 1.3. 연구 개발 성과 및 평가 방법 ... 9
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
• 2.1. 연구 결과 ... 9
• 3. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 14
• 4. 연구수행 달성도 ... 15
• 5. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 16
• 6. 참여연구원 현황 ... 16
• 끝페이지 ... 16