[논문]사향함유 우황청심원액과 영묘향함유 우황청심원액의 혈압강하 작용 및 적출심장에 미치는 효과에 대한 약리효능 비교

최은욱; 조명행; 신상덕; 마응천

문제 정의

따라서 본 연구에서는 사향이 함유된 우황청심원대신 천연물로서 가장 유사한 생약으로 분류하고 있는 영묘향으로 대체시킨 우황청심원, 즉 각각 2종씩의 영묘향 함유 우황청심원액 및 사향 함유 우황 청심 원액의 심혈관계에 대한 효력을 알아보기 위하여 SHR rat와 가토를 이용하여 고혈압, 심계항진, 심근 수축력에 대한 실험을 수행하였다.
본 연구는 기존의 처방인 사향함유 우황 청심원액과 사향 성분을 영묘향으로 대체시킨 영묘향 함유 우황 청심원액의 순환기계에 대한 효능을 고혈압 쥐와 가토의 적출심장을 이용하여 비교 검사하는 것이었다. 혈압상승에 대해서는 교감신경 기능 항진에 따른 말초 소동맥의 저항력 증가, 경동맥에 있는 압수용체의 기능 이상, 콩팥의 혈류 장애에 의한 renin 활성도 증가 등에 의해 나타난다고 보고 된 바 있으며, ^15-17)본 연구에서는 사향함유 우황청심원액 및 영묘향 함유 우황 청심원액이 고혈압에 미치는 영향을 알아보기 위해 고혈압이 유발되는 SHR rat을 이용하여 미동맥혈압을 측정하였으며, 모든 실험군에서 장기 투여에 따른 점진적인 혈압강하 효과가 나타났으며, 이와 같은 대조군에 대한 혈압강하 효과는 t-lbst를 통한 통계처리에서도 유의하게 나타났다(P<0.
연결된 심장의 좌심실 말단 부위에 force transducer (Myo-Graph F60, Narco biosystem)를 연결하고 약 30분간 안정화시킨 뒤 Physiograph MKm(Narco biosystems)를 이용하여 심박동수와 심근수축력을 측정하였다. 심박동수 및 심근수축력의 측정기간 동안 20 μM epinephrine, 20 μM acetylcholine chloride 각 10 ml씩을 관류액과 함께 흘려줌으로써 심질환 유발조건 형성에 따른 각 실험군과 대조군의 심박동수 및 심근수축력의 변화를 보고자 하였다. 일반적으로 심박동수는 beat/min의 단위로 표기하지만 본 실험에서 epinephrine, acetylcholin chloride에 대한 전체적인 반응시간이 1~2분 이내이므로 beats/10sec의 단위로 표기하였다.

제안 방법

30일간의 장기간 투여가 종료된 가토를 대상으로 심장을 적출하여 Langendorf 관류장치에 연결된 상태에서 심장의 운동성 변화도 측정하였다. 측정 지표는 심근 수축력 (g)과 심박동수이고 결과로 나온 두 가지 값을 이용하여 Heart Work를 산출해냈다.
30일간의 장기투여가 종료된 실험군의 가토를 마취하여 배위고정 한 후 흉곽아랫부분부터 머리 방향으로 절개하여 노출된 횡경막을 절개하고 흉곽을 머리 부분까지 최대한 들어올려 고정시킨 후, 심장으로부터 지방 등의 주위조직을 분리하여 대동맥을 노출시켰다. Grover 등⁹⁾의 방법에 따라 노출된 대동맥 아래로 silk를 통과시켜놓고 대동맥을 횡절개한 후, 삽관 하여 관류액이 관상동맥으로 흘러들어가게 하고 미리 통과시켜둔 silk로 고정하였다.
SHR 흰쥐 1군을 7마리로 구성하고 각 군의 체중은 평균 270~280g 정도가 되도록 조정하였다. 시험약물의 경구투여량은 현탁액(50 ml 용량) 0.
5ml/200g body weight로 설정하여 매일 2회씩 미동맥 혈압 측정 후 투여하였다. 미동맥 혈압의 측정은 Blood pressure monitor Multi-channel 8000 (TSE, Technical and Scientific Equipment)을 사용하였고 혈압의 측정과 함께 맥박수를 측정하였다. 실험대상인 SHR 흰쥐는 혈압측정에 앞서 항상 37℃ 항온기에서 15분간 방치하여 일정체온을 유지할 수 있도록 하였다.
제공받은 시험 약물은 현탁액 상태이며 본 실험에서는 경구투여시 현탁액을 그대로 사용하였다. 본 실험에서는 영묘향 함유 처방현탁액을 A sample로, 우황청심원을 B sample 로 명명하고, dose에 따라 T 또는 F 붙이기로 하였다. 저농도의 영묘향함유 우황청심원액, 즉 30mZ 용량은 AT로, 고농도의 영묘향함유 우황청심원액, 즉 50 ml 용량은 AF로 표기하고, 저농도의 사향함유 우황 청심 원액, 즉 30 m2용량은 BT 고농도의 사향 함유 우황 청심 원액, 즉 50 ml 용량은 BF로 표기하였다.
시험약물의 경구투여량은 현탁액(50 ml 용량) 0.85ml/200g body weight 또는 현탁액-원 (30 ml 용량) 0.5ml/200g body weight로 설정하여 매일 2회씩 미동맥 혈압 측정 후 투여하였다. 미동맥 혈압의 측정은 Blood pressure monitor Multi-channel 8000 (TSE, Technical and Scientific Equipment)을 사용하였고 혈압의 측정과 함께 맥박수를 측정하였다.
약물 투여에 따른 가토의 상태를 검정하기 위한 지표로서 매주 1회 체중을 측정하였다. 체중 측정 결과시험 약물 투여에 따른 체중 증가의 억제는 나타나지 않았고, 오히려 사향함유처방 현탁액인 영묘향함유 우황 청심 원액(30 ml 용량), 영묘향함유 우황청심원액(50 ml 용량)을 투여한 군은 대조군에 비해 체중증가를 보였다(Table Ⅵ, Fig.
이 장치의 상부에 위치한 chamber에는 Kreb's solution을 충분히 채워놓았으며, 95% O₂+5% CO₂ 혼합가스로 관류압 60 mmHg, PO₂ 580 mmHg 이상되게 하였다. 연결된 심장의 좌심실 말단 부위에 force transducer (Myo-Graph F60, Narco biosystem)를 연결하고 약 30분간 안정화시킨 뒤 Physiograph MKm(Narco biosystems)를 이용하여 심박동수와 심근수축력을 측정하였다. 심박동수 및 심근수축력의 측정기간 동안 20 μM epinephrine, 20 μM acetylcholine chloride 각 10 ml씩을 관류액과 함께 흘려줌으로써 심질환 유발조건 형성에 따른 각 실험군과 대조군의 심박동수 및 심근수축력의 변화를 보고자 하였다.

대상 데이터

본 실험에 사용된 시험물질은 광동제약 주식회사에서 공급받은 영묘향 함유 처방현탁액과 사향함유 처방액으로서 조성은 Table Ⅰ과 같다. 제공받은 시험 약물은 현탁액 상태이며 본 실험에서는 경구투여시 현탁액을 그대로 사용하였다.
본 실험에 사용된 실험동물은 SHR계 흰쥐 (체중 180-220 g), 가토 (2~3 kg) 등이며 각각의 실험동물들은 약 1주일간 순화적응시킨후 건강한 동물을 선택하여 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 배기 10-12 회, 형광등 명암 12 hr cycle, 조도 150-160 Lux의 환경에서 사육하였다.
미동맥 혈압의 측정은 Blood pressure monitor Multi-channel 8000 (TSE, Technical and Scientific Equipment)을 사용하였고 혈압의 측정과 함께 맥박수를 측정하였다. 실험대상인 SHR 흰쥐는 혈압측정에 앞서 항상 37℃ 항온기에서 15분간 방치하여 일정체온을 유지할 수 있도록 하였다.
조성은 Table Ⅰ과 같다. 제공받은 시험 약물은 현탁액 상태이며 본 실험에서는 경구투여시 현탁액을 그대로 사용하였다. 본 실험에서는 영묘향 함유 처방현탁액을 A sample로, 우황청심원을 B sample 로 명명하고, dose에 따라 T 또는 F 붙이기로 하였다.

데이터처리

심장의 운동성 변화도 측정하였다. 측정 지표는 심근 수축력 (g)과 심박동수이고 결과로 나온 두 가지 값을 이용하여 Heart Work를 산출해냈다. 관상동맥의 내경감소는 허혈성심질환을 유발시키는 원인이 된다.

이론/모형

노출시켰다. Grover 등⁹⁾의 방법에 따라 노출된 대동맥 아래로 silk를 통과시켜놓고 대동맥을 횡절개한 후, 삽관 하여 관류액이 관상동맥으로 흘러들어가게 하고 미리 통과시켜둔 silk로 고정하였다. 고정된 심장을 적출한 후공기가 흘러들어가지 않도록 유의하면서 미리 준비해둔 Langedorf 장치에 연결하였다.
일반적으로 심박동수는 beat/min의 단위로 표기하지만 본 실험에서 epinephrine, acetylcholin chloride에 대한 전체적인 반응시간이 1~2분 이내이므로 beats/10sec의 단위로 표기하였다. 심근 수축력(g)과 심박동수를 근거로 하여 심장의 전체적인 일률을 표시하기 위해 Soncul (1994)등¹⁰⁾의 방법과 같이 Heart Work를 산출하였으며, 그 계산식은 다음과 같다.

성능/효과

SHR 흰쥐 1군을 7마리로 하여 매일 2회 시험 약물을 경구투여하고 미동맥혈압을 측정한 결과 사향 함유 우황 청심 원액 (30 ml 용량) sample을 투여한 실험군을 제외한 모든 실험군이 대조군에 대해 혈압이 강하되는 것으로 나타났다(Table Ⅱ, Fig. 1). 특히, 영묘향 함유 우황청심원액 (30 ml 용량) 과 사향함유 우황 청심 원액 (50 ml 용량)의 경우 투여기간 동안 지속적인 혈압강하를 보이며, 통계적으로도 모든 실험군의 혈압이 대조군의 혈압에 비해 유의하게 감소하였다(P<0.
각 시험약물을 장기 투여한 실험군 및 대조군의 심장 적출후 관류장치에 연결되어 안정화 된 후의 심근 수축력은 영묘향함유 우황청심원액 투여군 대조군에 비해 크게 나타났다(Table Ⅶ). 또한, 적출심장에 대한 부정맥, 허혈 효과 등을 일으키기 위해 처리한 epinephrine, acetylcholin을 처리하였으며, ²⁰⁾그 결과는 근수축력과 박동수를 근거로하여 산출되는 heart work으로 나타내었다.
4). 대조군과는 달리 고농도의 영묘향함유 우황 청심 원액과 사향함유 우황청심원액을 장기 투여한 실험군은 acetylcholine 처리에 따른 heart work의 감소율이 작았다(P<0.05, P<0.01).
나타났다. 또한, acetylcholine 주입 시 대조군의 Heart Work이 가장 낮게 나타났으며, 이것은 심근 이완, 허혈 등의 상황에 있어서 고농도의 영묘향함유 우황 청심 원액, 사향함유 우황청심원액 투여군이 대조군에 비해 저항성을 가지고 있음을 의미한다. 심근 수축력과 심박동수를 근거로 하여 심근 기능을 전체적으로 나타내는 지표인 heart work로 환산했을 때, 고농도의 영묘향 함유 우황청심원액 및 고농도(50 ml 용량) 의사향함유 우황청심원액이 대조군에 비해 심기능 이상에 대한 저항성을 가지는 것으로 나타났으며, 이들 고농도 영묘향 함유 및 사향함유 우황청심원액 간의 효력 비교에 있어서 통계학적 유의성은 나타나지 않았다.
본 실험에 epinephrine 주입시 각 실험군에 비해대조군의 근수축력 증가가 가장 크게 나타났으며, 영묘향 함유 우황청심원액 투여군이 대조군에 비해 epinephrine의 기능을 완화시키는 것으로 나타났다. 또한, acetylcholine 주입 시 대조군의 Heart Work이 가장 낮게 나타났으며, 이것은 심근 이완, 허혈 등의 상황에 있어서 고농도의 영묘향함유 우황 청심 원액, 사향함유 우황청심원액 투여군이 대조군에 비해 저항성을 가지고 있음을 의미한다.
01). 심근 기능의 저하를 유발하는 acetylcholin의 처리시, 대조군의 heart worke 약 17 %로서 시험약물 투여군에 비해 심근 기능이 저하되는 것으로 나타났다(Table 8, Fig. 4). 대조군과는 달리 고농도의 영묘향함유 우황 청심 원액과 사향함유 우황청심원액을 장기 투여한 실험군은 acetylcholine 처리에 따른 heart work의 감소율이 작았다(P<0.
또한, acetylcholine 주입 시 대조군의 Heart Work이 가장 낮게 나타났으며, 이것은 심근 이완, 허혈 등의 상황에 있어서 고농도의 영묘향함유 우황 청심 원액, 사향함유 우황청심원액 투여군이 대조군에 비해 저항성을 가지고 있음을 의미한다. 심근 수축력과 심박동수를 근거로 하여 심근 기능을 전체적으로 나타내는 지표인 heart work로 환산했을 때, 고농도의 영묘향 함유 우황청심원액 및 고농도(50 ml 용량) 의사향함유 우황청심원액이 대조군에 비해 심기능 이상에 대한 저항성을 가지는 것으로 나타났으며, 이들 고농도 영묘향 함유 및 사향함유 우황청심원액 간의 효력 비교에 있어서 통계학적 유의성은 나타나지 않았다. 종합적으로 고찰해보면, 고농도의 사향함유 우황 청심원액은 영묘향 함유 우황청심원액과 비교하여 각 항목에서 유사한 효력을 보이나, 저농도(30 ml 용량) 의 사향함유 우황청심원액의 경우, 고혈압 쥐에서 혈압강하 효력을 보이지 않았으며, 에피네프린에 의한 부정맥 유발 조건에서는 고농도(50 ml 용량) 의 영묘향 함유 우황청심원액만 심기능 이상을 억제하는 효과를 보였다.
또한, 적출심장에 대한 부정맥, 허혈 효과 등을 일으키기 위해 처리한 epinephrine, acetylcholin을 처리하였으며, ²⁰⁾그 결과는 근수축력과 박동수를 근거로하여 산출되는 heart work으로 나타내었다. 심근 흥분을 유도하는 epinephrine을 주입하였을 때, pre-treatment 상태에 비해 대조군은 약 398%의 증가를 보였다(Table Ⅷ). 이와 같은 적출심장에 대한 epinephrine 처리시 대조군의 heart work이 급격하게 증가하는 반면 고농도의 영묘향함유 우황청심원액을 장기간.
심근 수축력과 심박동수를 근거로 하여 심근 기능을 전체적으로 나타내는 지표인 heart work로 환산했을 때, 고농도의 영묘향 함유 우황청심원액 및 고농도(50 ml 용량) 의사향함유 우황청심원액이 대조군에 비해 심기능 이상에 대한 저항성을 가지는 것으로 나타났으며, 이들 고농도 영묘향 함유 및 사향함유 우황청심원액 간의 효력 비교에 있어서 통계학적 유의성은 나타나지 않았다. 종합적으로 고찰해보면, 고농도의 사향함유 우황 청심원액은 영묘향 함유 우황청심원액과 비교하여 각 항목에서 유사한 효력을 보이나, 저농도(30 ml 용량) 의 사향함유 우황청심원액의 경우, 고혈압 쥐에서 혈압강하 효력을 보이지 않았으며, 에피네프린에 의한 부정맥 유발 조건에서는 고농도(50 ml 용량) 의 영묘향 함유 우황청심원액만 심기능 이상을 억제하는 효과를 보였다. 따라서, 심혈관계에 있어서 영묘향 함유 우황 청심원액은 기존의 처방인 사향함유 우황 청심원액보다 우수한 효력을 가진다고 할 수 있다.
매주 1회 체중을 측정하였다. 체중 측정 결과시험 약물 투여에 따른 체중 증가의 억제는 나타나지 않았고, 오히려 사향함유처방 현탁액인 영묘향함유 우황 청심 원액(30 ml 용량), 영묘향함유 우황청심원액(50 ml 용량)을 투여한 군은 대조군에 비해 체중증가를 보였다(Table Ⅵ, Fig. 3).
이와 같은 적출심장에 대한 epinephrine 처리시 대조군의 heart work이 급격하게 증가하는 반면 고농도의 영묘향함유 우황청심원액을 장기간.투여했던 실험군의 경우 대조군에 비해 heart work의 증가가 유의하게 감소되었다(P<0.05, P<0.01). 심근 기능의 저하를 유발하는 acetylcholin의 처리시, 대조군의 heart worke 약 17 %로서 시험약물 투여군에 비해 심근 기능이 저하되는 것으로 나타났다(Table 8, Fig.
것이었다. 혈압상승에 대해서는 교감신경 기능 항진에 따른 말초 소동맥의 저항력 증가, 경동맥에 있는 압수용체의 기능 이상, 콩팥의 혈류 장애에 의한 renin 활성도 증가 등에 의해 나타난다고 보고 된 바 있으며, ^15-17)본 연구에서는 사향함유 우황청심원액 및 영묘향 함유 우황 청심원액이 고혈압에 미치는 영향을 알아보기 위해 고혈압이 유발되는 SHR rat을 이용하여 미동맥혈압을 측정하였으며, 모든 실험군에서 장기 투여에 따른 점진적인 혈압강하 효과가 나타났으며, 이와 같은 대조군에 대한 혈압강하 효과는 t-lbst를 통한 통계처리에서도 유의하게 나타났다(P<0.05, P<0.01). 그러나, 투여기간 동안 맥박수 변화는 나타나지 않았다.

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