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문제 정의
- 이 연구는 동의보감에 수록된 방풍통성산 처방에 기초한 한약재로 만들어진 살사라진®을 투여한 후 체중 감소 효과를 관찰하였다.
- 이에 본 연구에서는 방풍통성산이 간에 미치는 영향을 알아보고자 복용 전·후의 AST, ALT를 측정하였다.
제안 방법
- 모든 약물은 아침, 점심, 저녁 총 3회 식사 30분 전에 4정씩, 12주간 경구 투여하였다. 각 피험자별총 14 주(스크리닝 2주, 약제투여기간 12주)가 소요되면 전체 약 75명의 대상 피험자를 모집하는데 필요한 기간은 약 6주 정도 소요되었으므로, 총 임상시험 실시기간은 최초 모집시점으로부터 약 20 주가 소요되었다.
- 방풍통성산 투여가 체지방 감소 외에 간 기능 및 혈중 지질 성분에 영향을 미치는지를 확인하기 위한 혈액 분석은 원광대학교 의과대학 부속병원 진단검사의학과에서 실시하였으며, 혈액을 채혈하기 전에 무리한 신체활동을 제한하고 14시간이상의 공복상태를 유지하게 한 후 혈액을 채취하고 혈청시료 에서 포도당(glucose), AST, ALT, 총콜레스테롤(total cholesterol), 중성지질(triglyceride), HDL-, LDLcholesterol 함량을 분석하였다. 혈액 중 백혈구수(WBC), 적혈구수(RBC), 혈색소(Hb), 헤마트크리트(HCT)와 단백질의 영양 상태로 총 단백질(total protein)과 알부민(albumin)을 측정하였다.
- 이 때 연구대상자는 숨을 편히 내쉰 상태에서 양측의 발 간격을 25-30 cm 정도 벌리고 서서 균등히 체중을 분배시킨 후, 줄자로 연부 조직에 압박을 주지 않도록 바닥과 수평을 유지하도록 하면서 측정하였다. 복부지방분포는 전산화 단층 촬영기를 이용하여 측정하였으며 사전에 촬영 시 오차가 발생할 수 있는 요인을 미리 고찰하여 허용 오차 범위를 확보한 후 누운 자세로 전산화 단층 촬영기(CT)로 2회(연구시작 시점, 3개월 후) 측정하여 컴퓨터를 이용하여 산출하였다.
- 신장과 체중을 공복 상태에서 직립자세로 신발을 벗은 상태에서 동일한 신장-체중계로 측정하였으며, 신장은 0.1 cm, 체중은 0.1 ㎏ 단위까지 측정하였다. 신장과 체중을 측정한 후, 그 측정값을 이용하여 체중(㎏)을 신장의 제곱(㎡)으로 나누어 체질량 지수(BMI)를 산출하였다.
- 1 ㎏ 단위까지 측정하였다. 신장과 체중을 측정한 후, 그 측정값을 이용하여 체중(㎏)을 신장의 제곱(㎡)으로 나누어 체질량 지수(BMI)를 산출하였다.
- 혈액 중 백혈구수(WBC), 적혈구수(RBC), 혈색소(Hb), 헤마트크리트(HCT)와 단백질의 영양 상태로 총 단백질(total protein)과 알부민(albumin)을 측정하였다. 연구시작 시점과 연구시작 3개월 후 2회에 걸쳐 실시하였다.
- 1 cm 단위로 3회 측정하여 평균값을 취하였다. 이 때 연구대상자는 숨을 편히 내쉰 상태에서 양측의 발 간격을 25-30 cm 정도 벌리고 서서 균등히 체중을 분배시킨 후, 줄자로 연부 조직에 압박을 주지 않도록 바닥과 수평을 유지하도록 하면서 측정하였다. 복부지방분포는 전산화 단층 촬영기를 이용하여 측정하였으며 사전에 촬영 시 오차가 발생할 수 있는 요인을 미리 고찰하여 허용 오차 범위를 확보한 후 누운 자세로 전산화 단층 촬영기(CT)로 2회(연구시작 시점, 3개월 후) 측정하여 컴퓨터를 이용하여 산출하였다.
- 이상 반응 평가는 시험약재 투여전과 투여 12주 후에 실험실적 검사, 생명징후 측정을 실시하고 최소 1회 이상 추적조사가 완료된 환자를 대상으로 이상 반응을 평가하였다.
- 방풍통성산 투여가 체지방 감소에 효과가 있는 지를 파악하기 위하여 심ㆍ뇌혈관질환, 암, 소화기 질환 등의 질병 기왕력이 없는 20-60세의 성인 48명을 대상으로 임상시험을 수행하였다. 지원자들을 대상으로 방풍통성산 투여 전과 12주 동안 투여 후에 단순 비만 지표(체질량지수, 체중, 허리둘레) 및 전산화 단층 촬영(CT)에 의한 복부 비만 지표(trunk fat, subtotal fat), 그리고 혈중 지질지표(총콜레스테롤, 중성지방, HDL-, LDL-cholesterol 등), 혈액학적 검사 등을 실시하였으며 결과는 다음과 같았다.
- 허리둘레는 잘 훈련된 1명의 검사자가 직립자세에서 WHO 권고 방법인 늑골 하단부(lower border of rib cage)와 장골능 상부의 중간지점 즉 허리부위 중 가장 가는 둘레를 0.1 cm 단위로 3회 측정하여 평균값을 취하였다. 이 때 연구대상자는 숨을 편히 내쉰 상태에서 양측의 발 간격을 25-30 cm 정도 벌리고 서서 균등히 체중을 분배시킨 후, 줄자로 연부 조직에 압박을 주지 않도록 바닥과 수평을 유지하도록 하면서 측정하였다.
- 방풍통성산 투여가 체지방 감소 외에 간 기능 및 혈중 지질 성분에 영향을 미치는지를 확인하기 위한 혈액 분석은 원광대학교 의과대학 부속병원 진단검사의학과에서 실시하였으며, 혈액을 채혈하기 전에 무리한 신체활동을 제한하고 14시간이상의 공복상태를 유지하게 한 후 혈액을 채취하고 혈청시료 에서 포도당(glucose), AST, ALT, 총콜레스테롤(total cholesterol), 중성지질(triglyceride), HDL-, LDLcholesterol 함량을 분석하였다. 혈액 중 백혈구수(WBC), 적혈구수(RBC), 혈색소(Hb), 헤마트크리트(HCT)와 단백질의 영양 상태로 총 단백질(total protein)과 알부민(albumin)을 측정하였다. 연구시작 시점과 연구시작 3개월 후 2회에 걸쳐 실시하였다.
대상 데이터
- 1) 본 연구는 만 18세 이상 65세 이하의 성인중 체질량 지수(BMI)가 25 ㎏/㎡ 이상인 비만 환자로 본 임상시험의 개요를 설명 받고 연구 참여에 서면 동의한 환자를 대상으로 한다.
- 표본 선정방법은 체지방 감소 효과의 시험의 공고를 통하여 모집된 대상자 중 연구의 취지에 동의한 자를 대상으로 하여 시중에 판매되고 있는 방풍통성산 제제인 살사라진((주)휴온스, 경기도 화성시, 대한민국) 투여군을 선정하였다. 건강 검진 결과를 바탕으로 선정기준에 적합한 75명을 대상으로 선정하였으며 연구진행과정에서 27명이 탈락하여 최종 조사대상자는 48명이었다.
- 방풍통성산 투여가 체지방 감소에 효과가 있는 지를 파악하기 위하여 심ㆍ뇌혈관질환, 암, 소화기 질환 등의 질병 기왕력이 없는 20-60세의 성인 48명을 대상으로 임상시험을 수행하였다. 지원자들을 대상으로 방풍통성산 투여 전과 12주 동안 투여 후에 단순 비만 지표(체질량지수, 체중, 허리둘레) 및 전산화 단층 촬영(CT)에 의한 복부 비만 지표(trunk fat, subtotal fat), 그리고 혈중 지질지표(총콜레스테롤, 중성지방, HDL-, LDL-cholesterol 등), 혈액학적 검사 등을 실시하였으며 결과는 다음과 같았다.
- 연구에 참여한 남녀의 비율을 보면 남자는 24명, 여자는 24명이었으며, 연령별 분포를 보면 20-29세는 14명, 30-39세는 12명, 40-49세는 13명, 50-59세는 8명, 60세 이상은 1명이 선정되었다. 남녀의 평균키는 166.
- 전북 익산시에 거주하는 건강한 성인(18-65세) 중 체질량지수(BMI)가 25 ㎏/㎡ 이상인 사람을 대상으로 표본을 선정하였다. 표본 선정방법은 체지방 감소 효과의 시험의 공고를 통하여 모집된 대상자 중 연구의 취지에 동의한 자를 대상으로 하여 시중에 판매되고 있는 방풍통성산 제제인 살사라진((주)휴온스, 경기도 화성시, 대한민국) 투여군을 선정하였다.
- 전북 익산시에 거주하는 건강한 성인(18-65세) 중 체질량지수(BMI)가 25 ㎏/㎡ 이상인 사람을 대상으로 표본을 선정하였다. 표본 선정방법은 체지방 감소 효과의 시험의 공고를 통하여 모집된 대상자 중 연구의 취지에 동의한 자를 대상으로 하여 시중에 판매되고 있는 방풍통성산 제제인 살사라진((주)휴온스, 경기도 화성시, 대한민국) 투여군을 선정하였다. 건강 검진 결과를 바탕으로 선정기준에 적합한 75명을 대상으로 선정하였으며 연구진행과정에서 27명이 탈락하여 최종 조사대상자는 48명이었다.
데이터처리
- 약물 투여 전·후의 자료 분석은 paired t-test를 이용하였다.
성능/효과
- 1. 방풍통성산 투여에 대한 체중, 복부 둘레, 체지방지수(BMI) 등 단순 비만 지표는 전체적으로 감소하는 경향을 보이고 있으며, 특히 BMI가 신뢰도 99% 정도로 매우 의미 있게 감소하였다.
- 1차 유효성 평가변수는 임상시험 시작시의 기존 체중에 비하여 5% 이상의 BMI가 차이가 있을 때 유효한 경우로 판정하였고, 2차 유효성 평가변수는 체중 감소치, 허리둘레 감소치, 체지방 감소치, 혈청 지질의 개선으로 판정하였다.
- 2. 방풍통성산 투여로 낮아질 것으로 기대되었던 체지방 지표인 혈중 지질지표는 유의한 차이를 보이지 않았다.
- 3. 방풍통성산 투여 후 일반적인 혈액 검사 뿐만 아니라 간 기능 및 혈당 검사 등 대부분의 수치에서 유의한 차이는 보이지 않았다.
- 방풍통성산 투여 전․후의 체지방 지표인 triglyceride, total cholesterol, LDL-cholesterol 수치는 다소 높고, HDL-cholesterol은 다소 낮은 경향이 보였으나 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 3). HDL-cholesterol 감소는 남자보다 여자에게서 유의성 있는 결과를 보였다(Table 4).
- 모든 약물은 아침, 점심, 저녁 총 3회 식사 30분 전에 4정씩, 12주간 경구 투여하였다. 각 피험자별총 14 주(스크리닝 2주, 약제투여기간 12주)가 소요되면 전체 약 75명의 대상 피험자를 모집하는데 필요한 기간은 약 6주 정도 소요되었으므로, 총 임상시험 실시기간은 최초 모집시점으로부터 약 20 주가 소요되었다.
- 결론적으로, 방풍통성산은 비만 환자의 12주간의 치료에 있어 몸무게, 허리둘레를 유의하게 감소시키는 것으로 보아 비만 억제에 효과를 보였으며, 경증의 GGT 및 creatinine의 변화를 제외하고는 유의한 부작용은 없는 것으로 나타났다.
- 이에 본 연구에서는 방풍통성산이 간에 미치는 영향을 알아보고자 복용 전·후의 AST, ALT를 측정하였다. 그 결과 유의한 변화가 없었으므로 방풍통성산 투여로 인한 간 독성은 없는 것을 확인하였다.
- 남녀의 평균키는 166.07 ± 7.8 cm이며 혈압은 시작전 수축기 128.33 ± 14.78 mmHg, 이완기 77.29 ±10.67 mmHg로 정상 범위 안에 있는 것을 확인하였다.
- 남자와 여자로 구분하여 체중과 허리둘레를 실험 전·후 비교 본 결과, 유의한 감소를 보였으나, BMI의 경우는 여자에서만 유의하게 감소를 보였다(Table 2).
- 63 ㎏/㎡로 유의하게 감소하였다. 또한 BMI를 성별을 나누어 비교해 본 결과, 남자보다는 여자가 더 유의하게 BMI가 감소하였다.
- 혈당은 감소하는 경향을 보였으나, 통계적으로 유의성은 없었다. 또한 간기능을 나타내는 지표들을 보면 AST, ALT와 GGT는 변화가 없거나 감소하는 경향을 보여주며 GGT는 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 신장 기능을 나타내는 creatinine은 통계적으로 유의한 증가를 보였으나 정상 수치인 0.
- 또한 간기능을 나타내는 지표들을 보면 AST, ALT와 GGT는 변화가 없거나 감소하는 경향을 보여주며 GGT는 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 신장 기능을 나타내는 creatinine은 통계적으로 유의한 증가를 보였으나 정상 수치인 0.6-1.0 ㎎/㎗이므로 큰 의미는 없는 것으로 사료된다. Total bilirubin은 유의성 있는 변화를 보이지 않았다(Table 5, 6).
- 방풍 통성산 투여 후 허리둘레가 85.25 ± 7.70 cm로 유의적인 감소를 보여 NCEP를 기준으로 했을 때, 남자 102 cm, 여자 88 cm인 대사증후군 위험 기준보다 유의적으로 낮게 나타났다.
- 방풍통성산 투여 전 72.21 ± 11.44 ㎏에서 투약후 70.53 ± 11.67 ㎏으로 1.68 ± 0.23 ㎏의 체중이감소하였으며 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.05).
- 방풍통성산 투여 전․후의 체지방 지표인 triglyceride, total cholesterol, LDL-cholesterol 수치는 다소 높고, HDL-cholesterol은 다소 낮은 경향이 보였으나 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 3). HDL-cholesterol 감소는 남자보다 여자에게서 유의성 있는 결과를 보였다(Table 4).
- 본 연구에서는 HDL- cholesterol은 방풍통성산투여 전 53.15 ± 10.47 ㎎/㎗, 투여 후 50.54 ± 9.8㎎/㎗ 로 유의하게 감소하였으나, 방풍통성산 투여 전․후 모두 정상범위에 포함되었다.
- 본 연구에서는 방풍통성산 투여 전 26.07 ±2.35 ㎏/㎡이던 BMI는 투여 후 25.63 ± 2.63 ㎏/㎡로 유의하게 감소하였다.
- 이로 인하여 체중(㎏) /신장(㎡)으로 계산된 BMI 수치 또한 방풍통성산 투여 전과 비교 시 투여 후 유의적으로 감소하였다(P<0.05) (Table 1).
- 이번 연구에서 방풍통성산 투여 전 72.21 ± 11.44㎏에서 투여 후 70.53 ± 11.67 ㎏으로 1.68 ± 0.23㎏의 체중이 유의적으로 감소하였다.
- 또한, 비만퇴치에 대한 사회적 관심 고조와 더불어 비만치료제 분야의 큰 시장 잠재력으로 인해 국내외 제약업체들의 비만치료제 개발 열기가 고조되는 가운데 비만치료제는 2010년에 약 20억 달러, 우리나라의 경우 2008년에 약 700억 원 규모의 시장을 형성할 것으로 예상돼 향후 시장규모가 지속적으로 증가할 것으로 전망되고 있다8). 작용기전별로는 지방 등의 소화흡수 저해제(24%), 지방세포분화 저해제(12%), 호르몬 조절제(10%), 열대사 촉진제(4%), 식욕억제(3%), 지방생성 억제제(2%), 혈관신생 억제제(2%) 등으로 조사돼 다양한 발생 기전을 활용한 치료제가 개발되고 있는 것으로 나타났다.
- 체지방 지표인 triglyceride, total cholesterol, LDL-cholesterol는 방풍통성산 투여전보다 투여 후 약간 높게 나타났으나 유의적인 차이는 없었다. 체중 감소 시 HDL-cholesterol 변화에 대해서는 여러 문헌에서 서로 상반되는 결과를 나타내고 있다24-26).
- 8㎎/㎗ 로 유의하게 감소하였으나, 방풍통성산 투여 전․후 모두 정상범위에 포함되었다. 특히 본 연구에는 남자보다 여자에서 HDL-cholesterol이유의하게 감소하는 경향을 보였다.
- 혈액학적 검사 결과 WBC, RBC, Hb, Hematocrit은 방풍통성산 투약 전 후 사이에 유의한 변화를 보이지 않았으나, 적혈구의 평균 용적을 나타내는 MCV는 유의하게 감소하는 경향을 보였다(Table 3, 4).
- 혈액학적 검사 결과 WBC, RBC, Hb, hematocrit는 방풍통성산 투약 전․후 사이에 유의한 변화가 보이지 않았으나, 적혈구의 평균 용적을 나타내는 MCV는 유의성 있게 감소하는 경향을 보였다. 혈당은 감소는 하였으나, 통계적으로 유의성은 없었다.
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