[논문]엽산과 비타민 <tex>$B_{12}$</tex> 결핍에 의한 호모시스테인혈증 흰쥐의 조직내 비타민 지표간의 상관관계 분석

민혜선; 김미숙

doi:10.4163/kjn.2009.42.5.423

엽산과 비타민 $B_{12}$ 결핍에 의한 호모시스테인혈증 흰쥐의 조직내 비타민 지표간의 상관관계 분석
A Critical Evaluation of the Correlation Between Biomarkers of Folate and Vitamin $B_{12}$ in Nutritional Homocysteinemia 원문보기

韓國營養學會誌 = The Korean journal of nutrition．, v.42 no.5, 2009년, pp.423 - 433

민혜선 (한남대학교 생명나노과학대학 식품영양학과) , 김미숙 (한남대학교 생명나노과학대학 식품영양학과)

초록
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본 연구는 흰쥐를 대상으로 엽산결핍 또는 엽산결핍/비타민 $B_{12}$결핍/0.3% 호모시스틴 식이의 공급을 통해 각각 경미한 호모시스테인혈증과 중위의 호모시스테인혈증을 유도한 후, 혈장, 간 및 뇌 조직내 메티오닌 대사회로 biomarker와 엽산 농도 사이의 상관관계를 분석함으로써 영양성 호모시스테인혈증의 특성을 규명할 목적으로 실시하였다. 6 주령 Sprague-Dawley 숫컷 쥐에게 엽산이 충분한 식이 (FS), 엽산결핍식이 (FD), 또는 동일 식이에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FSH and FDH), 엽산결핍/비타민 $B_{12}$ 결핍/호모시스틴 첨가 식이 (FDHCD)를 8주간 공급하였다. 1) FD와 FDH 식이군은 경미한 호모시스테인혈증을 (17.41 ${\pm}$ 1.94 nmol/mL) 나타냈으며, FDHCD 식이군은 중위의 호모시스테인혈증을 (44.13 ${\pm}$ 2.65 nmol/mL) 나타내어 엽산과 비타민 $B_{12}$결핍에 의한 영양성 호모시스테인혈증의 모델로 이용할 수 있었다. 2) FD, FDH, FDHCD 식이군의 간 (p < 0.001)과 뇌조직 (p < 0.01) 내 엽산 농도는 FS, FSH군 보다 유의적으로 낮았으나, FD, FDH, FDHCD 식이군의 간 및 뇌조직의 엽산농도 사이에는 유의적인 차이가 없었다. 이와 대조적으로 혈장 엽산 농도는 FDHCD 식이군 (126.5 ${\pm}$ 9.6 nmol/L)이 FD, FDH 식이군 (21.1 ${\pm}$ 1.4 nmol/L, 22.0 ${\pm}$ 2.2 nmol/L)(p < 0.001) 보다 약 6배 높았으며, 이는 비타민 $B_{12}$ 결핍에 의한"methyl-folate trap"으로 인해 엽산이 효율적으로 조직내 보유되지 못하고 혈류로 나와 소변을 통해 배설되기 때문인 것으로 보인다. 3) FD와 FDH 식이군의 간조직의 SAH 농도는 각각 대조군 보다 44% 및 50%씩 증가되었고 (p < 0.001), 간 SAM 농도는 각각 대조군 보다 72%, 71% 저하되었으며 (p < 0.001), 그 결과 두 군 모두 SAM/SAH 비율이 대조군 보다 약 80% 저하되었다 (p < 0.001). 한편 FDHCD 식 이군의 간 SAH 농도를 대조군과 비교할 때 대조군 보다 107% 증가되었고 (p < 0.001), SAM 농도는 대조군 보다 81% 저하되었으며 (p < 0.001), 그 결과 SAM/SAH 비율이 대조군 보다 약 90% 저하되어 매우 낮은 SAM/SAH 비율을 나타냈다 (p < 0.001). 뇌조직 SAM 농도는 엽산결핍, 비타민 $B_{12}$결핍 및 호모시스틴 급여에 의해 영향을 받지 않고 대조군과 유사한 수준을 보여 뇌조직내 SAM의 항상성을 나타냈으나, FDHCD 식이군의 뇌조직 SAH 농도는 대조군 보다 60% 증가되었으며 (p < 0.05), 그 결과 SAM/SAH 비율은 대조군 보다 약 28% 저하되었다 (p < 0.05). 따라서 중위의 호모시스테인혈증을 나타낸 실험군에서만 뇌조직의 SAH 농도가 증가되었다. 4) 영양결핍 (엽산 또는 비타민 $B_{12}$)에 의한 호모시스테인혈증의 특성을 조사할 목적으로 혈장, 간 및 뇌 조직내 메티오닌 대사회로 biomarker와 엽산 농도 사이의 상관관계를 조사하였다. 혈장 호모시스테인은 간 엽산과 음의 상관관계 (r = -0.641, p < 0.01)을 보였으나, 뇌 엽산 또는 혈장 엽산과는 유의적인 상관관계를 보이지 않았다. 그러나 이와 대조적으로 FDHCD 식이군을 제외시킨 나머지 네개의 실험군 자료만으로 상관관계를 분석하였을 때 혈장 호모시스테인과 뇌 엽산 (r = -0.321, p < 0.05), 혈장 엽산 (r = -0.581, p < 0.01), 간 엽산 (r = -0.684, p < 0.01) 사이에 모두 유의적인 상관관계를 나타냈다. 혈장 호모시스테인과 간조직의 SAH 및 SAM 농도 사이의 상관관계는 FDHCD군을 제외시킨 나머지 네개의 실험군 자료만으로 상관관계를 분석하였을 때 뇌조직 SAH 농도들 제외한 모든 상

Abstract ▼ AI-Helper

Folate and vitamin $B_{12}$ are essential cofactors for homocysteine (Hcy) metabolism. Homocysteinemia has been related with cardiovascular and neurodegenerative disease. We examined the effect of folate and/or vitamin $B_{12}$ deficiency on biomarkers of one carbon metabolism in blood, liver and brain, and analyzed the correlation between vitamin biomarkers in mild and moderate homocysteinemia. In this study, Sprague-Dawley male rats (5 groups, n = 10) were fed folatesufficient diet (FS), folate-deficient diet (FD) with 0 or 3 g homocystine (FSH and FDH), and folate-/vitamin $B_{12}$-deficient diet with 3 g homocystine (FDHCD) for 8 weeks. The FDH diet induced mild homocysteinemia (plasma Hcy 17.41 ${\pm}$ 1.94 nmol/mL) and the FDHCD diet induced moderate homocysteinemia (plasma Hcy 44.13 ${\pm}$ 2.65 nmol/mL), respectively. Although liver and brain folate levels were significantly lower compared with those values of rats fed FS or FSH (p < 0.001, p < 0.01 respectively), there were no significant differences in folate levels in liver and brain among the rats fed FD, FDH and FDHCD diet. However, rats fed FDHCD showed higher plasma folate levels (126.5 ${\pm}$ 9.6 nmol/L) compared with rats fed FD and FDH (21.1 ${\pm}$ 1.4 nmol/L, 22.0 ${\pm}$ 2.2 nmol/L)(p < 0.001), which is the feature of "ethyl-folate trap"by vitamin $B_{12}$ deficiency. Plasma Hcy was correlated with hepatic folate (r = -0.641, p < 0.01) but not with plasma folate or brain folate in this experimental condition. However, as we eliminated FDHCD group during correlation test, plasma Hcy was correlated with plasma folate (r = -0.581, p < 0.01), hepatic folate (r = -0.684, p < 0.01) and brain folate (r = -0.321, p < 0.05). Hepatic S-adenosylmethionine (SAM) level was lower in rats fed FD, FDH and FDHCD than in rats fed FS and FSH (p < 0.001, p < 0.001 respectively) and hepatic S-adenosylhomocysteine (SAH) level was significantly higher in those groups. The SAH level in brain was also significantly increased in rats fed FDHCD (p < 0.05). However, brain SAM level was not affected by folate and/or vitamin $B_{12}$ deficiency. This result suggests that dietary folate- and vitamin B12-deficiency may inhibit methylation in brain by increasing SAH rather than decreasing SAM level, which may be closely associated with impaired cognitive function in nutritional homocysteinemia.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 흰쥐를 대상으로 엽산 결핍식이를 이용하여 경미한 호모시스테인혈증 (mild homocysteinemia)을 유발하고, 엽산/비타민 B12 결핍식이를 이용하여 중 위의 호모시스테인혈증 (moderate homocysteinemia)을 유발한 상태에서 두 비타민의 biomarker인 혈장 호모시스 테인과 간과 뇌 조직 SAH, SAM 및 혈장, 간 및 뇌 조직 엽산농도 사이의 상관관계를 분석함으로써 엽산결핍과 비 타민 B12 결핍에 의한 호모시스테인혈증의 특성을“methyl-folate trap” 가설에 근거하여 밝히고자 하였다.
본 연구는 흰쥐를 대상으로 엽산결핍 또는 엽산결핍/비타 민 B₁₂결핍/0.3% 호모시스틴 식이의 공급을 통해 각각 경 미한 호모시스테인혈증과 중위의 호모시스테인혈증을 유 도한 후, 혈장, 간 및 뇌 조직내 메티오닌 대사회로 biomarker와 엽산 농도 사이의 상관관계를 분석함으로써 영양성 호모시스테인혈증의 특성을 규명할 목적으로 실시하였다. 6 주령 Sprague-Dawley 숫컷 쥐에게 엽산이 충분한 식 이 (FS), 엽산결핍식이 (FD), 또는 동일 식이에 호모시스틴 을 첨가한 식이 (FSH and FDH), 엽산결핍/비타민 B₁₂ 결 핍/호모시스틴 첨가 식이 (FDHCD)를 8주간 공급하였다.
^3,31-33) 호모시스테인혈증은 엽산 또는 비타민 B₁₂ 가 결핍되거나 메티오닌 대사회로의 일부 효소활성이 결여 되어 메티오닌 대사에 장애가 있을 때 나타난다. 엽산과 비 타민 B₁₂는 메티오닌 대사회로에 영향을 줌으로써 DNA 메 틸화에 필요한 SAM의 합성 및 조직내 SAH의 수준을 유 지시킴으로써 신경세포 및 혈관계의 기능을 정상으로 유지 하는 것으로 제안되었으므로,^30-32) 본 연구에서는 흰쥐를 대 상으로 식이에 엽산과 비타민 B₁₂를 결핍시켜 경미한 호모 시스테인혈증 또는 중위의 호모시스테인혈증을 유발하였으 며 (Fig. 1), 메티오닌 대사 회로상의 이들 비타민 biomarker를 분석함으로써 영양성 호모시스테인혈증에 있어 엽산 결핍과 비타민 B₁₂ 결핍이 이 biomarker들 간의 상관관계 에 미치는 영향을 조사하였다.

제안 방법

4) 영양결핍 (엽산 또는 비타민 B₁₂₎에 의한 호모시스테 인혈증의 특성을 조사할 목적으로 혈장, 간 및 뇌 조직내 메티오닌 대사회로 biomarker와 엽산 농도 사이의 상관관 계를 조사하였다. 혈장 호모시스테인은 간 엽산과 음의 상 관관계 (r = -0.
3% 호모시스틴 식이의 공급을 통해 각각 경 미한 호모시스테인혈증과 중위의 호모시스테인혈증을 유 도한 후, 혈장, 간 및 뇌 조직내 메티오닌 대사회로 biomarker와 엽산 농도 사이의 상관관계를 분석함으로써 영양성 호모시스테인혈증의 특성을 규명할 목적으로 실시하였다. 6 주령 Sprague-Dawley 숫컷 쥐에게 엽산이 충분한 식 이 (FS), 엽산결핍식이 (FD), 또는 동일 식이에 호모시스틴 을 첨가한 식이 (FSH and FDH), 엽산결핍/비타민 B₁₂ 결 핍/호모시스틴 첨가 식이 (FDHCD)를 8주간 공급하였다.
The correlation between concentrations of plasma homocysteine and tissue folate. A: Data of biomarkers of FS, FSH, FD, FDH and FDCDH (5 groups) were analyzed for correlation test. Correlation coefficients between plasma homocysteine and plasma folate, a: liver folate, b: and brain folate, c.
Correlation coefficients between plasma homocysteine and plasma folate, a: liver folate, b: and brain folate, c. B: Data of biomarkers of FS, FSH, FD and FDH (4 groups) were analyzed for correlation test. NS: not significant.
ODS Hypersil analytical column (250 × 4.6 mm, I.D. 5 μm, Thermo-Keystone, Runcorn, Great Britain)을 이용하여 분리한 후 RF-10AXL fluorescence detector (Shimadzu, Kyoto, Japan)로 정량하였다.
5 μm, Thermo-Keystone, Runcorn, Great Britain)에 주입하였으며, gradient mobile phase를 이용하 여 분리하였다. SPD-10A UV detector (Shimadzu, Kyoto, Japan)를 이용하여 254 nm에서의 얻은 흡광도의 면적을 이용하여 SAM과 SAH의 농도를 정량하였다.
채취한 혈액은 즉시 1,500 g에서 15분간 원심분리하여 혈 장을 분리 및 채취한 후 즉시 -70℃에 냉동 보관하였다. 간과 뇌조직을 적출한 후 무게를 측정하고 즉시 액체질소로 급속 냉동시켜 -70℃에 냉동 보관하였다가 생화학적 분석 에 사용하였다.
이로 인해 두 영양소가 부족할 때 나타나는 vitamin biomarker 들의 변화를 비교하였다. 따라서 전체 실험군 (5개 실험군) 과 엽산과 비타민 B₁₂가 동시에 부족한 FDHCD군을 제외 한 4개 실험군의 자료를 따로 분리하여, 호모시스테인혈증 과 관련된 biomarker들 사이의 상관관계를 분석하여 Pearson의 상관계수를 Fig. 2와 Table 5에 각각 A, B로 제 시하였다. Fig.
메티오닌 대사회로의 biomarker들 간의 상관관계를 전체 실험군 (5개 실험군)을 대상으로 분석한 결과와 비타민 B₁₂ 부족군인 FDHCD군을 제외한 4개 실험군의 자료를 따로 분리하여 분석한 결과를 비교하였다 (Table 5). 전체 실험 군 자료로 분석하였을 때에는 혈장 호모시스테인 농도는 혈 장 엽산 및 뇌엽산과 상관관계를 나타내지 않았으며, 비타 민 B₁₂ 결핍군 (FDCDH)을 제외시킨 나머지 4군 자료를 분 석하였을 때에만 유의적인 상관관계가 나타났다 (Fig.
사육실의 온도와 습도는 각각 22 ± 2℃, 50 ± 5%로 유지하였으며 조명은 12시간 주기 (9 : 00~21 : 00)로 조절하였고 물은 2차 증류수로 급여하였다.
실험식이는 AIN-93M식이 (Dyets, Bethlehem, PA, USA)를 기준으로 대조군은 엽 산충분식이 (FS)를 주었으며, 엽산충분식이에 호모시스틴 을 첨가한 식이 (FSH), 엽산결핍식이 (FD), 엽산결핍식이 에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FDH) 및 엽산/비타민 B₁₂ 결핍식이에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FDHCD)를 각각 공 급하였다 (Table 1). 식이섭취량은 2일에 한 번씩 측정하 였으며, 체중은 1주일에 한 번씩 일정한 시간에 측정하였다. 식이효율 (Food efficiency ratio: FER)은 일정기간의 체중증가량을 동일기간 섭취한 식이량으로 나누어 산출하였다.
식이섭취량은 2일에 한 번씩 측정하 였으며, 체중은 1주일에 한 번씩 일정한 시간에 측정하였다. 식이효율 (Food efficiency ratio: FER)은 일정기간의 체중증가량을 동일기간 섭취한 식이량으로 나누어 산출하였다.
실험기간이 종료되기 전날부터 동물을 12시간 절식시킨 상태에서 CO₂ 가스로 마취시킨 뒤 개복하여 심장천자법으 로 헤파린 처리된 주사기를 사용하여 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 즉시 1,500 g에서 15분간 원심분리하여 혈 장을 분리 및 채취한 후 즉시 -70℃에 냉동 보관하였다.
3% 호모시 스틴 첨가식이²⁵⁾를 이용하였다. 실험식이는 AIN-93M식이 (Dyets, Bethlehem, PA, USA)를 기준으로 대조군은 엽 산충분식이 (FS)를 주었으며, 엽산충분식이에 호모시스틴 을 첨가한 식이 (FSH), 엽산결핍식이 (FD), 엽산결핍식이 에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FDH) 및 엽산/비타민 B₁₂ 결핍식이에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FDHCD)를 각각 공 급하였다 (Table 1). 식이섭취량은 2일에 한 번씩 측정하 였으며, 체중은 1주일에 한 번씩 일정한 시간에 측정하였다.
실험식이를 6주령 흰쥐에게 8주간 급여한 후 성장률을 비교하였다 (Table 2). FD군과 FDH군의 성장은 FS군과 비슷한 성장률을 나타냈다.
영양결핍 (엽산 또는 비타민 B₁₂₎에 의한 영양성 호모시 스테인혈증 (nutritional homocysteinemia)을 유도할 목적 으로 엽산결핍식이, 비타민 B₁₂ 결핍식이 및 0.3% 호모시 스틴 첨가식이²⁵⁾를 이용하였다. 실험식이는 AIN-93M식이 (Dyets, Bethlehem, PA, USA)를 기준으로 대조군은 엽 산충분식이 (FS)를 주었으며, 엽산충분식이에 호모시스틴 을 첨가한 식이 (FSH), 엽산결핍식이 (FD), 엽산결핍식이 에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FDH) 및 엽산/비타민 B₁₂ 결핍식이에 호모시스틴을 첨가한 식이 (FDHCD)를 각각 공 급하였다 (Table 1).
영양성 호모시스테인혈증 가운데 엽산 결핍에 의한 호모 시스테인혈증과 비타민 B₁₂결핍에 의한 호모시스테인혈증 은 메티오닌 대사회로의 중간대사물질인 호모시스테인, SAM 및 SAH 농도에 각각 다른 영향을 줄 수 있으며,¹⁷⁾ 이로 인해 두 영양소가 부족할 때 나타나는 vitamin biomarker 들의 변화를 비교하였다. 따라서 전체 실험군 (5개 실험군) 과 엽산과 비타민 B₁₂가 동시에 부족한 FDHCD군을 제외 한 4개 실험군의 자료를 따로 분리하여, 호모시스테인혈증 과 관련된 biomarker들 사이의 상관관계를 분석하여 Pearson의 상관계수를 Fig.
의 방법 의해 측정하였다. 조직을 0.4 M perchloric acid 용 액을 이용하여 분쇄한 후 원심분리하여 얻은 상청액을 당 일 분석하였다. 상청액은 centrifugal filter (Millipore사) 로 여과한 후 ODS Betasil analytical column (250×4.
을 이용하여 분석하였다. 혈장 호모 시스테인의 티올기와 ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-1, 3-diazole-4-sulphonate (Wako chemicals, Osaka, Japan) 를 반응시켜 높은 형광성을 나타내면서 안정한 성질의 형광 물질을 형성시켰다. ODS Hypersil analytical column (250 × 4.

대상 데이터

Sprague Dawley 종 6 주령 숫컷 쥐 (187.2 ± 10.5 g) 50마리를 일본 Slc 사 (Hamamatsu, Japan)에서 분양받아 3일간 고형사 료를 공급한 후, 체중에 따라 난괴법으로 5군으로 나누어 스텐레스 사육장에 한 마리씩 분리하여 실험식이로 8주간 사육하였다.

데이터처리

1) Data of the five experimental groups including FS, FSH, FD, FDH, and FDHCD were analysed according to Pearson test and correlation coefficients were presented. *: p < 0.
2) Data of the four experimental groups including FS, FSH, FD, and FDH were analysed according to Pearson test and correlation coefficients were presented. *: p < 0.
변인들 사이의 상관관계는 Pearson test로 조사하였다. 모든 통계처리는 양측 검정하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 평가하였다.
식이에 따른 측정치의 평균값의 차이에 대한 유의성은 Duncan의 다중비교법을 이용하여 사후검정하였다. 변인들 사이의 상관관계는 Pearson test로 조사하였다. 모든 통계처리는 양측 검정하였으며, p값이 0.
) 로 나타냈으며, 실험군 간의 비교는 일원배치분산분석으로 분석하였다. 식이에 따른 측정치의 평균값의 차이에 대한 유의성은 Duncan의 다중비교법을 이용하여 사후검정하였다. 변인들 사이의 상관관계는 Pearson test로 조사하였다.
실험식이 처리에 의한 각 분석 항목의 분석치는 평균값과 표준오차 (Mean ± S.E.) 로 나타냈으며, 실험군 간의 비교는 일원배치분산분석으로 분석하였다.

이론/모형

26) 간과 뇌조직의 엽산은 aultolysis 방 법에²⁷⁾ 의해 polyglutamate chain을 가수분해한 후 분석 하였으며 혈장엽산은 전처리 없이 직접 미생물학적 분석법 으로 분석하였다.
간과 뇌조직내 SAM과 SAH의 농도는 Wagner 등³⁰⁾의 방법 의해 측정하였다. 조직을 0.
시료의 엽산 함량은 Lactobacillus casei (ATCC 7469) 를 이용한 미생물학적 분석방법을 96-well에 적용시킨 방 법으로 분석하였다.²⁶⁾ 간과 뇌조직의 엽산은 aultolysis 방 법에²⁷⁾ 의해 polyglutamate chain을 가수분해한 후 분석 하였으며 혈장엽산은 전처리 없이 직접 미생물학적 분석법 으로 분석하였다.
실험동물 사육과 실험식이

실험동물의 사육 및 관리는 NIH Guide (NIH Publications NO. 80-23, 1996)에 따라 수행되었다. Sprague Dawley 종 6 주령 숫컷 쥐 (187.
혈장 호모시스테인 농도는 Araki & Sako의 HPLC법28) 을 일부 수정한 방법29)을 이용하여 분석하였다.

성능/효과

1) FD와 FDH 식이군은 경미한 호모시스테인혈증을 (17.41 ± 1.94 nmol/mL) 나타냈으며, FDHCD 식이군은 중위의 호모시스테인혈증을 (44.13 ± 2.65 nmol/mL) 나 타내어 엽산과 비타민 B12결핍에 의한 영양성 호모시스테 인혈증의 모델로 이용할 수 있었다.
2) FD, FDH, FDHCD 식이군의 간 (p < 0.001)과 뇌조 직 (p < 0.01) 내 엽산 농도는 FS, FSH군 보다 유의적으 로 낮았으나, FD, FDH, FDHCD 식이군의 간 및 뇌조직의 엽산농도 사이에는 유의적인 차이가 없었다.
2,37,38) Table 4와 같이 간 조 직내 메티오닌 회로의 메틸화 관련 biomarker들이 크게 변 화되었으며, 또한 SAH는 SAM이 메틸기를 전이하는 반 응의 생성물이며 DNA 메틸화를 비롯한 여러 가지 메틸화 반응을 저해하는 물질이므로,³⁴⁾ DNA를 비롯한 여러 물질 들의 메틸화가 저해될 수 있다. 또한 SAM은 DNA methyltransferase의 메틸기 공여체이므로 조직내 SAM의 부 족은 DNA 메틸화를 저하시킴으로써 신경조직의 발달 및 유지에 필요한 특정 유전자의 발현에 영향을 줄 수 있는 것 으로 제안되고 있다.
3) FD와 FDH 식이군의 간조직의 SAH 농도는 각각 대 조군 보다 44% 및 50%씩 증가되었고 (p < 0.001), 간 SAM 농도는 각각 대조군 보다 72%, 71% 저하되었으며 (p < 0.001), 그 결과 두 군 모두 SAM/SAH 비율이 대조 군 보다 약 80% 저하되었다 (p < 0.001).
34) 본 연 구의 엽산결핍군 (FD, FDH)에서 간조직내 SAM 농도는 약 70% 저하되고 SAH 농도는 약 50% 증가되었으며, 그 결 과 SAM/SAH 비율이 대조군보다 약 80% 저하되었다. 또 한 엽산결핍/비타민 B₁₂결핍/호모시스틴군 (FDHCD)의 경 우 간조직내 SAM 농도는 약 81% 저하되고 SAH 농도는 약 107% 증가되었으며, 그 결과 SAM/SAH 비율이 대조 군보다 약 90% 저하되었다.
^39,41) 그 이유는 methyltransferase에 대 한 친화력이 SAM 보다 SAH가 훨씬 높기 때문이며, 이런 성질 때문에 거의 모든 종류의 methyltransferase의 효소 작용은 SAH에 의해 크게 저해된다.^40,41) 이와 같이 SAH의 methyltransferase에 대한 친화력이 SAM 보다 큰 성질 때 문에, SAH 농도가 SAM : SAH ratio 보다 methyltransferase의 활성저하와 더 밀접한 관계가 있었으며,^40,41) 혈장 과 림프구에서도 SAH 농도가 높을 때 DNA 메틸화 수준 이 유의적으로 낮았다.⁴²⁾심혈관계 질환자의 혈장 호모시스 테인 농도 (moderate homocysteinemia)와 혈장 SAH의 농도는 대조군보다 높았으며, 심혈관계질환자의 경우 이들 biomarker들 사이의 상관관계가 높았다.
^40,41) 이와 같이 SAH의 methyltransferase에 대한 친화력이 SAM 보다 큰 성질 때 문에, SAH 농도가 SAM : SAH ratio 보다 methyltransferase의 활성저하와 더 밀접한 관계가 있었으며,^40,41) 혈장 과 림프구에서도 SAH 농도가 높을 때 DNA 메틸화 수준 이 유의적으로 낮았다.⁴²⁾심혈관계 질환자의 혈장 호모시스 테인 농도 (moderate homocysteinemia)와 혈장 SAH의 농도는 대조군보다 높았으며, 심혈관계질환자의 경우 이들 biomarker들 사이의 상관관계가 높았다.^42,43)
FD군과 FDH군의 간조직의 SAH 농도는 각각 대조군 보다 44% 및 50%씩 증가되었고 (p < 0.001), 간 SAM 농도는 대조군 보다 각각 72%, 71% 저하되었으며 (p < 0.001), 그 결과 두 군 모두 SAM/SAH 비율이 대조 군 보다 약 80% 저하되었다 (p < 0.001).
FSH 군의 혈장 호모시스테인 농도 (7.00 ± 0.67 nmol/mL)는 대조군 (4.95 ± 0.43 nmol/mL) 보다 다소 증가되었으나 차이가 유의적이 아니었으므로 정상식이에 0.3% 호모시스 틴을 첨가하였을 때 호모시스테인혈증이 유발되지 않았으며, FD군과 FDH군의 혈장 호모시스테인 농도는 각각 13.75 ± 3.03 nmol/mL, 17.41 ± 1.94 nmol/mL로 증가되어 경 미한 호모시스테인혈증이 유발되었다 (p < 0.001).
간조직과 달리 엽산결핍식이군 (FD, FDH)의 뇌조직 SAM 농도는 엽산결핍, 비타민 B₁₂ 결핍 및 호모시스틴 급여에 의 해 영향을 받지 않고 대조군과 유사한 수준을 보였다 (Table 4). 이와 같이 뇌조직의 SAM 농도는 엽산결핍과 비타 민 B₁₂ 결핍식이에 의해 변화되지 않은 반면 SAH 농도는 엽산과 비타민 B₁₂ 결핍식이에 의해 유의적으로 영향을 받 는 것을 알 수 있었다.
간조직과 대조적으로 FSH, FD 및 FDH 식이군의 뇌조 직 SAM 농도는 엽산결핍, 비타민 B₁₂ 결핍 및 호모시스틴 급여에 의해 영향을 받지 않고 대조군과 유사한 수준을 보 였다 (Table 4). 그러나 FDHCD군의 뇌조직 SAH 농도는 대조군 보다 60% 증가되었으며 (p < 0.
결론적으로, 식이 중 엽산만 결핍된 경우와 엽산결핍과 비타민 B12 결핍을 동반할 경우“methyl-folate trap”으로 인해 혈장 엽산과 호모시스테인 농도 패턴에 차이가 있었 으며, 메티오닌 대사회로의 biomarker 사이의 상관관계와 혈장 엽산, 뇌 엽산 및 뇌 SAH와 호모시스테인 농도 사이 의 상관관계가 차이가 있었다.
그러 나 이와 대조적으로 FDHCD 식이군을 제외시킨 나머지 네 개의 실험군 자료만으로 상관관계를 분석하였을 때 혈장 호 모시스테인과 뇌 엽산 (r = -0.321, p < 0.05), 혈장 엽산 (r = -0.581, p < 0.01), 간 엽산 (r = -0.684, p < 0.01) 사이에 모두 유의적인 상관관계를 나타냈다.
그러나 FDHCD군의 뇌조직 SAH 농도는 대조군 보다 60% 증가되었으며 (p < 0.05), 그 결과 SAM/ SAH 비율은 대조군 보다 약 28% 저하되었다 (p < 0.05).
그러나 FDHCD군의 혈장 호모시스테인 농도는 44.13 ± 2.65 nmol/mL로서 중위의 호모시스테인혈증이 나타났으므로, 엽산 및 비타민 B12 결핍과 호모시스틴 첨가에 의한 FDHCD식이로 심한 호모시스테인혈증 (nutritional homocyst einemia)을 흰쥐에게 유발시킬 수 있었다.
그러나 이와 대조적으로 FDHCD군을 제외시 킨 나머지 네개의 실험군 자료만으로 상관관계를 분석하였 을 때 혈장 호모시스테인과 뇌 엽산 (r = -0.321, p < 0.05), 혈장 엽산 (r = -0.581, p < 0.01) 및 간 엽산 (r = -0.684, p < 0.01) 사이에 모두 유의적인 상관관계를 나타냈다.
뇌조직 SAM 농도는 엽산 결핍, 비타민 B12 결핍 및 호모시스틴 급여에 의해 영향을 받지 않고 대조군과 유사한 수준을 보여 뇌조직내 SAM의 항상성을 나타냈으나, FDHCD 식이군의 뇌조직 SAH 농 도는 대조군 보다 60% 증가되었으며 (p < 0.05), 그 결과 SAM/SAH 비율은 대조군 보다 약 28% 저하되었다 (p < 0.05).
^21-24) 이와 대조적으로 뇌조직의 엽산농도는 엽산결핍식이군 (FD, FDH)에서는 유의적으로 저하되었으나, 흥미롭게도 FDHCD군의 뇌 엽산농도는 대조군과 동일한 수준을 나타냈다. 따라서 뇌조직은 다른 조직보다 엽산결핍식이에 의해 경미 하게 영향 받으며 엽산 농도의 항상성이 잘 유지되는 것으 로 나타났다. 이와 같이 FDHCD군의 뇌 엽산 농도가 변화 되지 않은 이유는 확실치 않으나, 뇌조직은 간조직과 일부 다른 단일탄소기 대사 체계를 가지고 있기 때문인 것으로 사료된다.
^21-23) 비타민 B₁₂가 결핍되면 methionine synthase 활성이 저하 되므로 MS의 조효소로 이용되는 5-methylthetrahydrofolate (5MTHF)가 다른 형태로 전환되지 못하고 축적되는 데, 이는 MS에 의한 효소반응이 5MTHF를 다른 형태로 전환시키는 유일한 반응이기 때문이다. 따라서 비타민 B12 가 결핍되면 세포내 엽산은 5MTHF 형태로 trap되고, 그 결과 DNA합성과 세포분열과 단백질의 메틸화가 저해된다. 이와 동시에 메티오닌의 합성이 저하되어 SAM 농도가 저 하된다.
혈장 호모시스 테인과 간조직의 SAH 및 SAM 농도 사이의 상관관계는 FDHCD군을 제외시킨 나머지 네개의 실험군 자료만으로 상관관계를 분석하였을 때 뇌조직 SAH 농도들 제외한 모 든 상관계수가 전체실험군 자료로 분석한 경우보다 높았다. 따라서 엽산결핍/비타민 B₁₂결핍으로 인한 호모시스테인혈 증 (FDHCD)에서는 혈장 엽산이 엽산결핍군 (FD, FDH) 보다 높으면서 동시에 혈장 호모시스테인 농도도 높은 특성을 보였다.
³⁴⁾ 본 연 구의 엽산결핍군 (FD, FDH)에서 간조직내 SAM 농도는 약 70% 저하되고 SAH 농도는 약 50% 증가되었으며, 그 결 과 SAM/SAH 비율이 대조군보다 약 80% 저하되었다. 또 한 엽산결핍/비타민 B₁₂결핍/호모시스틴군 (FDHCD)의 경 우 간조직내 SAM 농도는 약 81% 저하되고 SAH 농도는 약 107% 증가되었으며, 그 결과 SAM/SAH 비율이 대조 군보다 약 90% 저하되었다. 이와 같이 비타민 B₁₂의 결핍 시 SAH 농도가 특히 현저하게 증가되었다.
식이에 호모시스틴을 0.3% 수준으로 첨가하였을 때 (FSH) 혈장 호모시스테인 농도가 대조군 (4.95 ± 0.43 nmol/mL) 보다 증가하여 7.00 ± 0.67 nmol/mL으로 상승되었으나, 통계적으로 유의적인 차이는 아니었으며 또한 호모시스테인 혈증의 수준은 아닌 것으로 나타났다.
엽산결핍식이군 (FD, FDH)의 혈장 엽산농도는 대조군 의 약 13% 수준으로 유의적으로 낮았으나 (p < 0.001), FDHCD군의 혈장 엽산농도는 FD군과 FDH군의 약 6배 높 은 수준으로 조사되어, 엽산결핍/비타민 B12 결핍/호모시스 틴군의 혈장 엽산 농도는 엽산만 결핍되었을 때보다 크게 높았다.
001). 이 결과로부터 엽산과 B₁₂가 동시에 결핍된 식이군은 낮은 식 이섭취량과 식이효율로 인해 체중증가가 유의적으로 감소 된 것으로 보인다. 그러나 식이에 0.
이와 대조적 으로 혈장 호모시스테인과 뇌조직 SAH 사이의 상관관계는 FDHCD군을 포함하였을 때에만 유의적이었다. 이상의 결 과로부터 간조직의 SAH와 SAM 농도는 혈장 호모시스테 인과 유사하게 변화되나, 뇌조직의 SAH와 SAM의 농도는 간조직과 달리 혈장 호모시스테인과 관련되어 있지 않으며 뇌조직에는 SAM과 SAH의 독립적인 조절기전이 있기 때 문인 것으로 추정된다. 또한 Table 5B에서만 혈장호모시 스테인과 뇌조직 SAH 농도사이에 상관관계가 관찰된 이 유는 엽산만 결핍된 경우 (FD 또는 FDH) 뇌조직의 SAH 농도가 증가되지 않았으나 (Table 4), 엽산과 비타민 B₁₂ 가 동시에 결핍된 FDHCD군에서 SAH가 현저하게 증가 되었기 때문인 것으로 보인다.
이상의 결과를 요약하면, 엽산 결핍시와 엽산결핍/비타 민 B₁₂ 결핍시에 혈장 엽산, 뇌 엽산 및 뇌 SAH와 호모시 스테인 농도 사이의 상관관계가 현저한 차이를 보였다. 또 한, 엽산/비타민 B₁₂결핍으로 인한 뇌 SAH 농도의 증가는 뇌조직에서 메틸화 저해요인으로 작용할 수 있으므로 영양 성 호모시스테인혈증에서 나타나는 인지능력저하의 원인으 로 작용할 수 있을 것으로 사료된다.
결핍 및 호모시스틴 급여에 의 해 영향을 받지 않고 대조군과 유사한 수준을 보였다 (Table 4). 이와 같이 뇌조직의 SAM 농도는 엽산결핍과 비타 민 B₁₂ 결핍식이에 의해 변화되지 않은 반면 SAH 농도는 엽산과 비타민 B₁₂ 결핍식이에 의해 유의적으로 영향을 받 는 것을 알 수 있었다. 뇌에는 간조직과 달리 betaine-homocysteine methyltransferase가 결여되어 있으므로 뇌의 호모시스테인 대사는 간조직과 동일하지 않을 것으로 생각 된다.
부족군인 FDHCD군을 제외한 4개 실험군의 자료를 따로 분리하여 분석한 결과를 비교하였다 (Table 5). 전체 실험 군 자료로 분석하였을 때에는 혈장 호모시스테인 농도는 혈 장 엽산 및 뇌엽산과 상관관계를 나타내지 않았으며, 비타 민 B₁₂ 결핍군 (FDCDH)을 제외시킨 나머지 4군 자료를 분 석하였을 때에만 유의적인 상관관계가 나타났다 (Fig. 2, Table 5A). 이와 같은 결과가 나타난 이유는 비타민 B₁₂가 결 핍된 경우 간조직의 엽산농도는 저하되나 혈장과 뇌조직의 엽산농도는 상대적으로 영향을 받지 않기 때문에 비타민 B₁₂ 결핍시 혈장 호모시스테인, 혈장 엽산 및 뇌 엽산 농도 사 이의 관계가 변화되기 때문인 것으로 보인다.
한편 FDHCD 식 이군의 간 SAH 농도를 대조군과 비교할 때 대조군 보다 107% 증가되었고 (p < 0.001), SAM 농도는 대조군 보다 81% 저하되었으며 (p < 0.001), 그 결과 SAM/SAH 비율 이 대조군 보다 약 90% 저하되어 매우 낮은 SAM/SAH 비율을 나타냈다 (p < 0.001).
한편 FDHCD군 의 간 SAH 농도를 대조군과 비교할 때 대조군 보다 107% 증가되었고 (p < 0.001), SAM 농도는 대조군 보다 81% 저하되어 (p < 0.001) SAM/SAH 비율이 대조군 보다 약 90% 저하되어 매우 낮은 SAM/SAH 비율을 나타냈다 (p < 0.001).
01) 사이에 모두 유의적인 상관관계를 나타냈다. 혈장 호모시스 테인과 간조직의 SAH 및 SAM 농도 사이의 상관관계는 FDHCD군을 제외시킨 나머지 네개의 실험군 자료만으로 상관관계를 분석하였을 때 뇌조직 SAH 농도들 제외한 모 든 상관계수가 전체실험군 자료로 분석한 경우보다 높았다. 따라서 엽산결핍/비타민 B₁₂결핍으로 인한 호모시스테인혈 증 (FDHCD)에서는 혈장 엽산이 엽산결핍군 (FD, FDH) 보다 높으면서 동시에 혈장 호모시스테인 농도도 높은 특성을 보였다.
혈장 호모시스테인과 간조직의 SAH 및 SAM 농도 사 이의 상관관계는 Table 5의 A와 B와 같았으며, FDHCD 군을 제외시킨 나머지 네 개의 실험군 자료만으로 상관관 계를 분석하였을 때 뇌조직 SAH 농도들 제외한 모든 상 관계수가 전체 실험군 자료로 분석한 경우보다 높았다. 즉, Table 5A에서 혈장 호모시스테인과 간조직의 SAH 및 SAM 농도 사이의 상관계수는 (각각 r = 0.
혈장 호모시스테인과 간조직의 SAH 및 SAM 농도 사이 의 상관관계는 FDHCD군을 제외시킨 나머지 네 개의 실험 군 자료만으로 상관관계를 분석하였을 때 뇌조직 SAH 농 도들 제외한 모든 상관계수가 전체 실험군 자료로 분석한 경우보다 대체로 높은 경향이었다 (Table 5). 이와 대조적 으로 혈장 호모시스테인과 뇌조직 SAH 사이의 상관관계는 FDHCD군을 포함하였을 때에만 유의적이었다.
혈장 호모시스테인은 간 엽산과 음의 상 관관계 (r = -0.641, p < 0.01)을 보였으나, 뇌 엽산 또는 혈장 엽산과는 유의적인 상관관계를 보이지 않았다.

후속연구

이와 같은 결과가 나타난 이유는 비타민 B₁₂가 결 핍된 경우 간조직의 엽산농도는 저하되나 혈장과 뇌조직의 엽산농도는 상대적으로 영향을 받지 않기 때문에 비타민 B₁₂ 결핍시 혈장 호모시스테인, 혈장 엽산 및 뇌 엽산 농도 사 이의 관계가 변화되기 때문인 것으로 보인다. 따라서 비타 민 B₁₂ 결핍이 빈번히 나타나는 노인 대상의 역학조사 또 는 인체연구에서 혈장내 비타민 biomarker들 사이의 상관 성을 분석할 때 이를 고려할 필요가 있을 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	엽산과 비타민 B12 결핍으로 SAM과 SAH의 비율의 변화는 어떤 결과를 초래하는가?	18,19) SAM은 DNA 메틸화 뿐 아니라 epinephrine과 phosphatidylethanolamine과 같은 신경전달물질 의 합성에 필수적인 역할을 하므로 뇌조직에서 가장 중요한 메틸 공여체로 작용한다.20) 따라서 엽산 또는 비타민 B12가 결핍되면 SAM 합성의 저하와 SAH 합성의 증가로 인해 SAM/SAH 비율이 저하됨으로써 DNA 손상을 일으켜 세 포사멸을 가져오므로, 호모시스테인이 신경계에 간접적으로 독성을 나타내는 것으로 보고하였다.14)
	호모시스테인혈증은 어떤 상태에서 나타나는가?	역학조사 및 임상연구에서 호모시스테인혈증이 동맥경화 성 심혈관계질환, 뇌졸중, 말초동맥경색질환 및 정맥전색의 독립적인 위험인자로 밝혀졌으며,3,5) 인지능력손상, 치매, 알 츠하이머 및 우울증과 같은 신경계질환의 위험인자로도 보 고되었다.3,31-33) 호모시스테인혈증은 엽산 또는 비타민 B12 가 결핍되거나 메티오닌 대사회로의 일부 효소활성이 결여 되어 메티오닌 대사에 장애가 있을 때 나타난다. 엽산과 비 타민 B12는 메티오닌 대사회로에 영향을 줌으로써 DNA 메 틸화에 필요한 SAM의 합성 및 조직내 SAH의 수준을 유 지시킴으로써 신경세포 및 혈관계의 기능을 정상으로 유지 하는 것으로 제안되었으므로,30-32) 본 연구에서는 흰쥐를 대 상으로 식이에 엽산과 비타민 B12를 결핍시켜 경미한 호모 시스테인혈증 또는 중위의 호모시스테인혈증을 유발하였으 며 (Fig.
	SAM의 역할은?	14,16,17) 즉, 엽산 또는 비타민 B12가 결핍되 었을 때 뇌조직의 S-adenosylmethionine (SAM) 농도가 저하되고 S-adenosylhomocysteine (SAH) 농도가 증가 되어 저메틸화를 가져오기 때문에 신경이 손상되는 것으로 제안하였다.18,19) SAM은 DNA 메틸화 뿐 아니라 epinephrine과 phosphatidylethanolamine과 같은 신경전달물질 의 합성에 필수적인 역할을 하므로 뇌조직에서 가장 중요한 메틸 공여체로 작용한다.20) 따라서 엽산 또는 비타민 B12가 결핍되면 SAM 합성의 저하와 SAH 합성의 증가로 인해 SAM/SAH 비율이 저하됨으로써 DNA 손상을 일으켜 세 포사멸을 가져오므로, 호모시스테인이 신경계에 간접적으로 독성을 나타내는 것으로 보고하였다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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