라미부딘 내성 소아 청소년 만성 B형 간염에서 Entecavir 치료 경험 Experience with Entecavir Therapy for Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B in Korean Children and Adolescents원문보기
목 적: 라미부딘에 내성을 보인 소아 청소년 만성 B형 간염에서 엔테카비어 단독요법의 바이러스 억제효과를 확인하고자 하였다. 방 법: 라미부딘에 내성을 보이는 소아 청소년 만성 B형 간염 환자 23명 중 6명(남 4, 나이 15.1~24.6세, 평균 17.5세)에게 엔테카비어 1 mg으로 치료하였으며 (평균 13.4개월, 1~21.1개월) 아데포비어로 치료한 11명과 비교하였다. 치료 시작 후 HBV DNA 역가가 1 $log_{10}$ 이하, 2 $log_{10}$ 이하, 357 IU/mL 이하로 감소하는데 걸리는 기간을 각각 구하여 서로 비교하였다. 결 과: HBV DNA 역가가 2 $log_{10}$ IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간은 각각 2.4${\pm}$2.3개월, 9.2${\pm}$7.3개월로 (p=0.025) 두 군 간에 유의한 차이가 있었다. HBV DNA 역가가 1 $log_{10}$ IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간 및 357 IU/mL 이하로 감소하는데 걸린 기간은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. 결 론: 라미부딘 내성 소아 청소년 만성 B형 간염에서 엔테카비어 단독요법은 아데포비어 단독요법과 비교해 볼 때 HBV DNA 역가가 2 $log_{10}$ IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간이 유의하게 짧았다. 특별한 부작용은 관찰되지 않았다. 엔테카비어의 치료 효과를 알기 위하여 더 많은 환자를 대상으로 한 장기 치료가 필요하다.
목 적: 라미부딘에 내성을 보인 소아 청소년 만성 B형 간염에서 엔테카비어 단독요법의 바이러스 억제효과를 확인하고자 하였다. 방 법: 라미부딘에 내성을 보이는 소아 청소년 만성 B형 간염 환자 23명 중 6명(남 4, 나이 15.1~24.6세, 평균 17.5세)에게 엔테카비어 1 mg으로 치료하였으며 (평균 13.4개월, 1~21.1개월) 아데포비어로 치료한 11명과 비교하였다. 치료 시작 후 HBV DNA 역가가 1 $log_{10}$ 이하, 2 $log_{10}$ 이하, 357 IU/mL 이하로 감소하는데 걸리는 기간을 각각 구하여 서로 비교하였다. 결 과: HBV DNA 역가가 2 $log_{10}$ IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간은 각각 2.4${\pm}$2.3개월, 9.2${\pm}$7.3개월로 (p=0.025) 두 군 간에 유의한 차이가 있었다. HBV DNA 역가가 1 $log_{10}$ IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간 및 357 IU/mL 이하로 감소하는데 걸린 기간은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. 결 론: 라미부딘 내성 소아 청소년 만성 B형 간염에서 엔테카비어 단독요법은 아데포비어 단독요법과 비교해 볼 때 HBV DNA 역가가 2 $log_{10}$ IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간이 유의하게 짧았다. 특별한 부작용은 관찰되지 않았다. 엔테카비어의 치료 효과를 알기 위하여 더 많은 환자를 대상으로 한 장기 치료가 필요하다.
Purpose: To estimate the viral suppressive effect of entecavir monotherapy in Korean children and adolescents with lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB). Methods: One milligram of entecavir was administered once daily to 6 patients (4 boys; mean age, 17.5 years; range, 15.10~24.6 years) wit...
Purpose: To estimate the viral suppressive effect of entecavir monotherapy in Korean children and adolescents with lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB). Methods: One milligram of entecavir was administered once daily to 6 patients (4 boys; mean age, 17.5 years; range, 15.10~24.6 years) with lamivudine-resistant CHB for a mean duration of therapy of 13.4 months (range, 1~21.1 months). The therapeutic results were compared with 11 patients who received adefovir (0.3 mg/kg/day [maximal dose 10 mg]) for at least 12 months (mean, 33.4 months; range, 12.4~58.3 months). The serum HBV DNA level and serologic markers were measured every 2 months. Results: The interval to a HBV DNA titer decrement (>1 $log_{10}$) was 1.2${\pm}$0.2 and 4.4${\pm}$5.2 months (p=0.185) for the entecavir and adefovir groups, respectively. The interval to a HBV DNA titer decrement (>2 $log_{10}$) was 2.4${\pm}$2.3 and 9.2${\pm}$7.3 months (p=0.025), for the entecavir and adefovir groups, respectively. Conclusion: The therapeutic efficacy of entecavir was favorable in children and adolescents, especially in shortening the interval to a >2 $log_{10}$ decrement in the HBV DNA titer. Long-term follow up is needed to determine the therapeutic efficacy of entecavir for lamivudine-resistant CHB in children and adolescents.
Purpose: To estimate the viral suppressive effect of entecavir monotherapy in Korean children and adolescents with lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB). Methods: One milligram of entecavir was administered once daily to 6 patients (4 boys; mean age, 17.5 years; range, 15.10~24.6 years) with lamivudine-resistant CHB for a mean duration of therapy of 13.4 months (range, 1~21.1 months). The therapeutic results were compared with 11 patients who received adefovir (0.3 mg/kg/day [maximal dose 10 mg]) for at least 12 months (mean, 33.4 months; range, 12.4~58.3 months). The serum HBV DNA level and serologic markers were measured every 2 months. Results: The interval to a HBV DNA titer decrement (>1 $log_{10}$) was 1.2${\pm}$0.2 and 4.4${\pm}$5.2 months (p=0.185) for the entecavir and adefovir groups, respectively. The interval to a HBV DNA titer decrement (>2 $log_{10}$) was 2.4${\pm}$2.3 and 9.2${\pm}$7.3 months (p=0.025), for the entecavir and adefovir groups, respectively. Conclusion: The therapeutic efficacy of entecavir was favorable in children and adolescents, especially in shortening the interval to a >2 $log_{10}$ decrement in the HBV DNA titer. Long-term follow up is needed to determine the therapeutic efficacy of entecavir for lamivudine-resistant CHB in children and adolescents.
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문제 정의
본 연구에서는 엔테카비어의 바이러스 증식 억제능력을 알아보기 위하여 라미부딘에 내성을 보이는 만성 B형 간염 환자에게 엔테카비어를 1 mg을 매일 투여하였고 그 치료 결과를 아데포비어를 투여한 11명의 치료 결과와 비교하였다. 짧은 치료 기간이었음에도 불구하고 HBV를 1/100 이상 감소시키는데 필요한 시간이 아데포비어로 치료했을 때보다 의미 있게 짧았다.
한편라미부딘에 내성을 가진 국내 성인환자를 대상으로 한 연구에서 엔테카비어 단독 요법은 아데포비어 단독 요법과 비교시 비슷한 치료 효과를 보였다9) . 이에 저자들은 라미부딘 내성을 보인 소아 청소년 만성 B형 간염환자에게 엔테카비어 1 mg 단독요법을 시행하여 그 치료 효과를 과거 아데포비어 단독 요법을 실시하였던 군과 비교하여 알아보고자 하였다10).
제안 방법
또한 2008년 5월부터는 real time PCR (Roche COBAS AmpliPrep/ TaqMan96 real-time PCR assay, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)의 적용이 가능하였으며, 검출한계는 12 IU/mL였다. 라미부딘 내성 바이러스의 검사는 양방향 염기서열 분석(bidirectional sequencing)에 의하여 HBV 중합효소의 돌연변이(rtM204V/I, rtL180M)를 포함하여 조사하였다. 한편 치료 시작 후 혈청 ALT치의 정상화와 HBV DNA의 음전 및 HBeAg의 혈청전환을 모두 만족할 때 치료 반응이 있다고 정의하였으며 치료 시작 24주째에 HBV DNA가 2 log10 IU/mL 이상 (1/100 이하) 감소하지 않을 경우 “일차 치료 실패”로 정하였다11).
라미부딘 내성환자에 대해 항바이러스제를 변경 전과 변경 후 1개월 후에 혈액검사를 통하여 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, ALT를 검사하고 이후 2개월 간격으로 추적 관찰하였다. 치료 시작 후 HBV DNA 역가의 1 log10 감소, 2 log10 감소, 그리고 HBV DNA의 음전 (＜357 IU/mL)에 도달하는데 걸린 기간을 측정하여 두 군을 비교하였다.
치료 시작 후 HBV DNA 역가의 1 log10 감소, 2 log10 감소, 그리고 HBV DNA의 음전 (＜357 IU/mL)에 도달하는데 걸린 기간을 측정하여 두 군을 비교하였다. 엔테카비어군은 엔테카비어 1 mg/ day, 아데포비어군은 아데포비어 0.3 mg/kg/day (최대 10 mg)를 경구 투여하였다. 두 군의 치료경과 관찰 기간은 각각 평균 13.
9%)에서 약제내성이 발견되었다. 이 중 라미부딘 내성 확인 후 엔테카비어 단독요법으로 치료한 환자가 6명, 아데포비어 단독으로 치료한 환아는 11명이었으며 이 두 집단을 각각 대상군 및 대조군으로 하여 후향분석을 실시하였다. 나머지 4명은 아데포비어와 라미부딘 병합 요법으로 치료 중이다.
라미부딘 내성환자에 대해 항바이러스제를 변경 전과 변경 후 1개월 후에 혈액검사를 통하여 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, ALT를 검사하고 이후 2개월 간격으로 추적 관찰하였다. 치료 시작 후 HBV DNA 역가의 1 log10 감소, 2 log10 감소, 그리고 HBV DNA의 음전 (＜357 IU/mL)에 도달하는데 걸린 기간을 측정하여 두 군을 비교하였다. 엔테카비어군은 엔테카비어 1 mg/ day, 아데포비어군은 아데포비어 0.
한편 치료 시작 후 혈청 ALT치의 정상화와 HBV DNA의 음전 및 HBeAg의 혈청전환을 모두 만족할 때 치료 반응이 있다고 정의하였으며 치료 시작 24주째에 HBV DNA가 2 log10 IU/mL 이상 (1/100 이하) 감소하지 않을 경우 “일차 치료 실패”로 정하였다11).
대상 데이터
경북대학교병원 소아청소년과에서 1999년 4월 1일부터 2009년 11월 31일까지 만성 B형 간염으로 진단되어 라미부딘 치료를 받았거나 치료 중인 환자는 총 115명이었다. 그 중 HBeAg 양성이면서 18세 이하의 환자는 총 94명이었고 이 중 2008년 11월 31일 이전에 진단 되어 치료 중인 환자는 총 86명이었다.
경북대학교병원 소아청소년과에서 1999년 4월 1일부터 2009년 11월 31일까지 만성 B형 간염으로 진단되어 라미부딘 치료를 받았거나 치료 중인 환자는 총 115명이었다. 그 중 HBeAg 양성이면서 18세 이하의 환자는 총 94명이었고 이 중 2008년 11월 31일 이전에 진단 되어 치료 중인 환자는 총 86명이었다. 86명 중 최소 1년 이상 라미부딘 치료를 받은 환자 78명 가운데 현재까지 총 21명(26.
대상 환자들은 모두 Genotype C였으며 라미부딘에 대한 YMDD 돌연변이가 있는 환자는 ETV군과 ADV 군에서 각각 5명, 9명이었다. RT180과 RT204의 돌연변이 유무에 따라 4가지 경우로 나누어 두 군을 비교해본 결과 유의한 차이가 없었다.
엔테카비어단독요법으로 치료한 6명은 모두 라미부딘만 사용한 환자였으나 약제 내성 검사에서 아데포비어 내성이 있는 환자가 1명, 엔테카비어 내성이 있는 환자가 1명이 었고 4명은 아데포비어나 엔테카비어에 대한 내성이 발견되지 않았다. 대상환자들은 치료 시작 6개월 이내에 면역억제제, 스테로이드, 간독성 약제 등의 복용 병력이 없었다. C형 간염, 자가면역 간염, 윌슨병, 근육질환, 고도비만에 의한 지방간염 등 혈청 ALT 치에 영향을 줄 수 있는 경우는 대상에서 제외하였다.
데이터처리
Statistical significance was determined by the Mann-Whitney U-test. ETV: entecavir, ADV: adefovir.
임상 실험 결과 표기 시 연속형 변수인 경우는 평균과 표준편차로 표기하였고 범주형인 경우 빈도와 백분위수로 표시하였다. 통계 분석 방법으로 연속 변수는 N수가 적어서 비모수적 검정방법인 Mann-Whitney의 U-test를 이용하여 비교하였고, 범주형 변수의 비교는 Fisher’s exact test를 이용하였다.
통계 분석 방법으로 연속 변수는 N수가 적어서 비모수적 검정방법인 Mann-Whitney의 U-test를 이용하여 비교하였고, 범주형 변수의 비교는 Fisher’s exact test를 이용하였다.
성능/효과
ETV군과 ADV군을 치료 시작 후 각각 추적 관찰한결과 HBV DNA titer가 1 log10 IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간은 ETV군과 ADV군 각각 평균 1.2±0.2, 4.4±5.2개월로 두 군 간에 유의한 차이는 보이지 않았으나(p=0.185), 2 log10 IU/mL 이상 감소하는데 걸린 기간은 각각 2.4±2.3개월, 9.2±7.3개월로(p=0.025) 두 군 간에 유의한 차이가 있었다.
그럼에도 불구하고 바이러스 역가를 낮추는데 걸리는 치료기간은 아데포비어군보다 더 짧기 때문에 엔테카비어의 치료효과가 우수하다는 것을 확인할 수 있었다. HBV의 DNA 역가를 1 log 이상, 357 IU/mL 미만으로 감소시키는데 걸리는 시간 모두에서 엔테카비어군에서 아데포비어 단독요법보다 짧은 시간 내에 바이러스가 억제되었으나 대상환자 수가 적어서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않은 것으로 생각한다(Table 3). 1차 치료실패 및 치료반응에 대한 비교는 환자수가 적어서 의미 있는 결과를 내지 못하였다(Table 4).
결론적으로 라미부딘 내성 소아 청소년 만성 B형 간염에서 엔테카비어의 바이러스 억제효과가 아데포비어 단독요법에 비해 좋았다. 소아 청소년 환자에서 엔테카비어의 치료효과를 검증하기 위해서는 좀 더 많은 수의 환자를 대상으로 장기간에 걸친 경과 관찰이 필요할 것으로 보이며 향후 국내 소아에서의 3상 임상시험도 요청된다.
엔테카 비어 치료기간이 아데포비어에 비해 짧은 이유는 성인에서 검증이 되고 보험적용이 된 후부터 본 연구에 사용하였기 때문이다. 그럼에도 불구하고 바이러스 역가를 낮추는데 걸리는 치료기간은 아데포비어군보다 더 짧기 때문에 엔테카비어의 치료효과가 우수하다는 것을 확인할 수 있었다. HBV의 DNA 역가를 1 log 이상, 357 IU/mL 미만으로 감소시키는데 걸리는 시간 모두에서 엔테카비어군에서 아데포비어 단독요법보다 짧은 시간 내에 바이러스가 억제되었으나 대상환자 수가 적어서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않은 것으로 생각한다(Table 3).
첫째, 엔테카비어 치료군 환자 중 약제투여 기간이 1개월로 짧은 환자가 1명 포함되어 있었고 HBeAg 음성 만성간염 환자가 1명 포함되어 있었다. 둘째, 엔테카비어군과 아데포비어군의 평균나이가 유의하게 차이가 난다는 점이다. 엔테카비어의 경우 만 16세부터 보험적용이 되는 점을 감안하여 15세부터 엔테카비어를 사용하였기 때문에 아데포비어군보다 평균연령이 높았다.
본 연구에서는 엔테카비어의 바이러스 증식 억제능력을 알아보기 위하여 라미부딘에 내성을 보이는 만성 B형 간염 환자에게 엔테카비어를 1 mg을 매일 투여하였고 그 치료 결과를 아데포비어를 투여한 11명의 치료 결과와 비교하였다. 짧은 치료 기간이었음에도 불구하고 HBV를 1/100 이상 감소시키는데 필요한 시간이 아데포비어로 치료했을 때보다 의미 있게 짧았다. 엔테카 비어 치료기간이 아데포비어에 비해 짧은 이유는 성인에서 검증이 되고 보험적용이 된 후부터 본 연구에 사용하였기 때문이다.
본 연구는 다음과 같은 제한점을 가지고 있다. 첫째, 엔테카비어 치료군 환자 중 약제투여 기간이 1개월로 짧은 환자가 1명 포함되어 있었고 HBeAg 음성 만성간염 환자가 1명 포함되어 있었다. 둘째, 엔테카비어군과 아데포비어군의 평균나이가 유의하게 차이가 난다는 점이다.
후속연구
그럼에도 불구하고 치료성적이 아데포비어군에 비해 좋았던 것을 볼 때, 소아에서 연령이 어릴수록 항바이러스제의 치료결과가 좋았다는 기존 연구결과를 적용한다면 두군 간의 연령이 동일하다고 가정할 경우 더 의미 있는 차이를 보일 수 있을 것으로 생각한다33). 셋째, 환자 수가 비교적 적고 관찰 기간도 짧아서 엔테카비어의 치료 효과를 좀 더 정확하게 검증하는데는 한계가 있었다.
결론적으로 라미부딘 내성 소아 청소년 만성 B형 간염에서 엔테카비어의 바이러스 억제효과가 아데포비어 단독요법에 비해 좋았다. 소아 청소년 환자에서 엔테카비어의 치료효과를 검증하기 위해서는 좀 더 많은 수의 환자를 대상으로 장기간에 걸친 경과 관찰이 필요할 것으로 보이며 향후 국내 소아에서의 3상 임상시험도 요청된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
핵산 유사체들은 어떤 치료제로 사용되는가?
만성 B형 간염 치료제로 현재 널리 치료에 이용되는 핵산 유사체들은 기존의 인터페론 제제보다 비교적 부작용이 적고 항바이러스 효과가 우수하나 B형 간염 바이러스의 증식을 계속 억제하기 위해서는 장기간 사용해야 한다는 단점이 있다1) . 지난 10여 년간 라미부딘은 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하여 간경변이나 간세포암과 같은 말기 간질환으로의 진행을 억제하는데 효과적인 약제로 증명되었다2∼4).
경북대학교병원 소아청소년과에서 1999년 4월 1일부터 2009년 11월 31일까지 만성 B형 간염으로 진단되어 라미부딘 치료를 받았거나 치료중인 환자는 총 115명인데, 그 중 HBeAg 양성이면서 18세 이하의 환자는 총 몇 명이었는가?
경북대학교병원 소아청소년과에서 1999년 4월 1일부터 2009년 11월 31일까지 만성 B형 간염으로 진단되어 라미부딘 치료를 받았거나 치료 중인 환자는 총 115명이었다. 그 중 HBeAg 양성이면서 18세 이하의 환자는 총 94명이었고 이 중 2008년 11월 31일 이전에 진단 되어 치료 중인 환자는 총 86명이었다. 86명 중 최소 1년 이상 라미부딘 치료를 받은 환자 78명 가운데 현재까지 총 21명(26.
소아 만성 B형 간염 치료제로 미국 FDA에서 승인된 약제는 무엇인가?
소아 만성 B형 간염 치료제로 미국 FDA에서 승인된 약제는 인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어이며, 엔테카비어(entecavir)와 텔비부딘(telbivudine), 테노포비어(tenofovir)는 성인환자에서 승인되어 사용되고 있으나 소아환자에서는 아직 승인되지 않았다6,7). 국내에서는 아데포비어는 18세 이상, 엔테카비어는 16세 이상에서 건강 보험 적용이 된다8).
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