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문제 정의
- 따라서, 본 연구에서는 효과적인 혈관성치매 치료방법을 개발하기 위해 임상시험 문헌 고찰을 통한 한방, 양방 또는 한·양방 병용 치료의 효과를 국내 혈관성치매의 한·양약 병용 투여 관련 임상연구의 방향 설정 및 활성화를 위한 기초 자료를 제공하고자 한다.
제안 방법
- Galantamine은 acetylcholinesterase(AChE)를 억제함으로써 경도에서 중등도의 알츠하이머병과 혈관성으로 기인하는 인지장애를 치료할 목적으로 개발되었다. Galantamine의 투여용량은 8～24mg/day까지 투여했으며 평균 6개월간 투여하였다. 피험자들의 연령은 40～97세의 범위를 보였고, 평균 74.
- Memantine은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) glutamate receptor를 차단해서 glutamatergic system을 활성화시킴으로써 알츠하이머병을 치료하는 약물이다. Memantine의 투여방법은 하루 10mg, 28주간 투여하였다. 대상자들의 평균연령은 76.
- Rivastigmine은 cholinesterase를 억제함으로써 경도와 중등도의 알츠하이머병과 파킨슨병(Parkinson’s disease)과 관련된 치매를 치료할 목적으로 개발되었다. Rivastigmine의 투여방법은 3～6mg/day의 범위로 투여하였으며 일반적으로 1.5mg을 하루 두 번 투여하여 4 주간 관찰한 후 용량을 2배로 증량하였다. 연구기간은 6～22개월의 관찰기간 범위를 보였다.
- Donepezil은 corticol acetylcholine의 수준을 증가시켜줌으로 해서 알츠하이머병을 치료하는 치료제로 개발되었지만 혈관성치매에도 효과를 보여 혈관성치매 치료목적으로 사용되고 있다. 각 연구에서 사용된 Donepezil의 투여방법은 5mg/day로 4주간 투여 후 10mg/day로 증량하여 효과를 평가하고 있었고, 투여기간의 범위는 4～24주였으며 비교임상연구에서는 24주 투여를 기본으로 하고 있었다. 투여용량의 범위는 5～10mg/day이었고, 3개의 연구에서 각각 5mg/day, 10mg/day 용량에 따른 반응을 평가하였다.
- 대상자를 선정함에 있어 선정기준은 45～80세, CT나 MRI 소견 상 뇌출혈이나 경색으로 손상이 있거나 기왕력이 있는 경우, 뇌졸중 발병 6개월 이내에 치매증상이 나타나고 그 증상이 3개월 이상 지속되고 있는 경우, DSM-Ⅲ-R 기준에 혈관성치매로 진단된 경우, CDR score 상 경도(CDR=1)나 중등도(CDR=2)에 해당하는 경우, Hachinski score 7 이상의 경우는 연구에 포함시켰고, 중의변증 진단지침에 의해 변증이 가능한 경우도 포함시켰다.
- 문헌 검색 기간은 1999년부터 2010년 7월까지 하였고, 검색어는 Pubmed database에서 clinical trial과 human subject로 제한을 두고 “vascular dementia”를 검색어로 검색하였고, Cochrane library database에서 “vascular dementia”로 검색한 결과에서 초록을 참고하여 양방약물, 한약제제(천연물 포함) 단독투여, 한·양방 약물 병용투여 논문으로 제한하였다.
- 한·양방 병용투여연구의 경우 특정 방제를 사용하여 혈관성치매 치료효과를 비교, 평가한 문헌은 드물었고, 대부분의 연구가 양방약물군에 중의증상에 따라 변증하여 본초를 가감, 조합하여 투여하는 식의 연구결과이어서 특정 방제나 약물에 대한 효과를 평가하기에는 한계가 있고, 동일 약물에 대해 중복되는 연구결과도 드물어서 연구결과를 병합하여 분석하였다. 분석방법은 각 문헌에서 측정한 관찰항목의 실험 후의 대조군에 비해 실험군의 비로 변환하여 평가하였다.
- 사용한 약물은 duxil, hydergine, piracetam, naofukang을 주로 사용하였으며 그 중 hydergine 5건으로 가장 많이 사용하고 있었다. 약물투여는 각 약물의 1일 복용량에 맞게 투여하였으며, 투여기간은 1～3개월간 투여하여 평가하였고 그 중 60일 투여기간이 가장 많았다. 대상 피험자들의 연령분포는 47～86세의 범위를 가지고 있었으며 평균 66.
- 천연물 단독 투여의 경우 중국논문 database는 제외시켰고, 한·양방약물 병용투여는 Pubmed와 Cochrane library database에서 검색 건수가 너무 적어서 중국논문 database 자료를 같이 분석하였다.
- 한방약물은 변증에 따라 여러 방제를 선택하여 투여하거나 活血益智方,36) 益智通絡湯,37) 補腎益智活血湯,38) 化痰健腦汤,39) 補腎逐瘀湯,40) 補陽還五湯加減41, 42) 등의 단일 방제 투여 연구도 있었으며, 변증에 따라 단일 본초들을 조합하여 투여한 연구 등 다양한 방법이 사용되었다. 치매에 대한 대표적인 변증은 髓海不足, 肝腎虧虛, 脾腎兩虛, 心肝火盛, 痰濁阻竅, 氣滯血瘀로 진단하였으며, 각각의 변증에 따라 본초를 선정하여 투여약물을 구성하였다. 약물투여 기간은 10일～6개월로 다양하게 조사되었으며 30일과 60일을 단위로 평가한 연구가 가장 많았다.
- 각 연구에서 사용된 Donepezil의 투여방법은 5mg/day로 4주간 투여 후 10mg/day로 증량하여 효과를 평가하고 있었고, 투여기간의 범위는 4～24주였으며 비교임상연구에서는 24주 투여를 기본으로 하고 있었다. 투여용량의 범위는 5～10mg/day이었고, 3개의 연구에서 각각 5mg/day, 10mg/day 용량에 따른 반응을 평가하였다. Donepezil 연구에 참가한 피험자의 연령 범위는 38～95세로 평균 74.
- 한·양방 병용약물 투여 방법은 증상에 따른 증상개선약물을 투여하거나 한방약물 단독 투여 연구와 같이 duxil, hydergine 등의 약물을 사용하였고, 치매치료제로 사용되고 있는 nimodipine, citicoline, donepezil을 투여하여 비교평가 하였다.
대상 데이터
- Cochrane library database에서 검색조건으로 검색한 결과 총 5건의 약물투여 문헌이 검색되었으며, 양방 약물의 유효성 평가 고찰은 2건, 천연물 약물의 유효성 평가 고찰은 3건의 논문이 검색되었고, 검토 결과 Pubmed database에서 검색된 논문이 다수 포함되어 분석되어 있었다. China academic journals database에서 최초 검색된 문헌은 총 64건이었고, 제목과 초록을 대상으로 분석한 결과 비교 임상연구 논문인 40건을 선정하여 분석하였다.
- Pubmed database에서 최초 검색된 문헌은 총 579건이었고, 제목과 초록을 분석하여 검색 조건에 맞지 않는 논문을 제외하고 양방약물의 유효성을 평가한 36건의 논문과 천연물약물의 유효성을 평가한 27건의 논문을 대상으로 2차 선별하였다. 양방 약물 단독 투여 문헌은 총 36건 중 수집 가능한 논문 33건을 대상으로 분석하였고, 천연물 단독 투여 문헌은 총 27건 중 수집이 힘든 논문 2편을 제외한 25편의 논문을 대상으로 고찰하였으며, 그 중 분자생물학적 생체지표 등을 이용하여 평가한 논문과 발생률 등을 결과 변수로 하여 치료효과가 아닌 예방효과를 평가한 논문을 제외하고 총 15편의 논문이 분석되었다.
- 각 연구에서 공통적으로 사용한 피험자의 선정기준은 임상적 소견이나 방사선 소견 상 뇌혈관 질환의 기왕력이 있고, National Institute of Neurologic Disorders and Stroke–Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences(NINDS-AIREN)의 기준으로 혈관성치매로 분류된 환자를 대상으로 하였다.
- 나머지 연구에서는 치매나 뇌혈관질환과 관계가 없는 약물을 양성대조군으로 사용하였다. 사용한 약물은 duxil, hydergine, piracetam, naofukang을 주로 사용하였으며 그 중 hydergine 5건으로 가장 많이 사용하고 있었다. 약물투여는 각 약물의 1일 복용량에 맞게 투여하였으며, 투여기간은 1～3개월간 투여하여 평가하였고 그 중 60일 투여기간이 가장 많았다.
- Pubmed database에서 최초 검색된 문헌은 총 579건이었고, 제목과 초록을 분석하여 검색 조건에 맞지 않는 논문을 제외하고 양방약물의 유효성을 평가한 36건의 논문과 천연물약물의 유효성을 평가한 27건의 논문을 대상으로 2차 선별하였다. 양방 약물 단독 투여 문헌은 총 36건 중 수집 가능한 논문 33건을 대상으로 분석하였고, 천연물 단독 투여 문헌은 총 27건 중 수집이 힘든 논문 2편을 제외한 25편의 논문을 대상으로 고찰하였으며, 그 중 분자생물학적 생체지표 등을 이용하여 평가한 논문과 발생률 등을 결과 변수로 하여 치료효과가 아닌 예방효과를 평가한 논문을 제외하고 총 15편의 논문이 분석되었다. 한·양방 병용 약물 투여 문헌은 총 1편의 논문이 선정되어 분석되었다.
- 한·양방 병용 약물 투여 문헌은 총 1편의 논문이 선정되어 분석되었다.
- 혈관성치매 치료를 위한 임상연구 문헌 조사는 Pubmed database, Cochrane library database, Chinese academic journals database를 이용하였다. 문헌 검색 기간은 1999년부터 2010년 7월까지 하였고, 검색어는 Pubmed database에서 clinical trial과 human subject로 제한을 두고 “vascular dementia”를 검색어로 검색하였고, Cochrane library database에서 “vascular dementia”로 검색한 결과에서 초록을 참고하여 양방약물, 한약제제(천연물 포함) 단독투여, 한·양방 약물 병용투여 논문으로 제한하였다.
데이터처리
- 통계적 유의성은 5% 유의수준에서 검정하였으며, ANOVA test를 시행하여 군간의 동질성을 검정하였다. ANOVA test 결과 군간 동질성이 확보가 되지 않은 경우 Least Significant Difference(LSD) 다중 분석법으로 사후검정을 실시하였다.
- 연구결과에서 문헌 결과 간 비교분석은 각 연구마다 사용된 도구 및 결과치가 서로 상이하여 동일한 기준으로 연구결과를 비교하기 위해 투여 전-후의 차이를 처치군과 비교군의 비(Mean difference ratio)로 환산하여 연구결과들에서 서로 비교가 가능한 Mini Mental State Examination(MMSE)를 기준으로 혈관성치매에 대한 효과를 비교분석하였다.
- 0) 프로그램을 이용하여 분석하였다. 통계적 유의성은 5% 유의수준에서 검정하였으며, ANOVA test를 시행하여 군간의 동질성을 검정하였다. ANOVA test 결과 군간 동질성이 확보가 되지 않은 경우 Least Significant Difference(LSD) 다중 분석법으로 사후검정을 실시하였다.
성능/효과
- 1. 혈관성 치매 치료를 위해 사용되고 있는 양방약물 중 Donepezil의 효과가 가장 우수하였으며 한약을 포함한 천연물 약물이나 한·양방 약물 병용 투여에 비해 인지기능을 유의하게 개선시킴을 알 수 있었다.
- 2. 한약을 포함한 천연물 약물의 경우 투여 전에 비해 투여 후에 인지기능이나 생활능력, 삶의 질을 개선시키는 효과는 있었으나 대부분의 연구에서 활성 대조 약물과 비교한 경우에는 효과의 차이는 나타나지 않았다.
- 3. 한·양방 약물 병용 투여의 연구는 대부분 중국 내에서 많이 이루어지고 있으며 효과에 대한 평가방법과 결과에 대한 기술이나 부작용에 대한 정보가 극히 제한적으로 제공되고 있어 신뢰성을 가지고 있는 결과를 제공하지 못하고 있다고 판단된다.
- 8%로 추정하고 있지만 이들 중 적극적인 치료를 받고 있는 환자는 전체의 약 30%정도도 안되는 것으로 추정하고 있다.57) 치매는 알츠하이머병이 약 50～60% 정도를 차지하고 그 다음으로 혈관성치매가 약 20～30%, 기타 원인으로 인한 치매가 약 10～20%로 알츠하이머병 다음으로 주요한 치매원인으로 혈관성치매가 차지하고 있다. 혈관성치매는 혈관성 원인, 허혈성 뇌병변의 유형, 뇌병변의 위치 등에 따라 다양하게 구분이 되고 거기에 따른 치료방법 또한 다양한 방법을 통해 접근이 이루어진다.
- 6-9) 일상생활 수행능력 평가에서 Donepezil의 투여로 Instrumental Activity of Daily Living(IADL) scale이 향상되지만 낮은 용량(5mg)에서는 항상 유의한 결과를 보이지는 않았으며, Alzheimer’s Disease Functional Assessment and Change Scale(ADFACS)에서는 일상생활 정도를 향상시키는 것으로 나타나고 있었다.
- 66) Memantine은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) glutamate receptor를 차단해서 glutamatergic system을 활성화시켜 long-term potentiation(LTP)을 연장시킴으로 해서 기억과 학습능력을 향상시키는 효능이 밝혀지면서 알츠하이머병과 혈관성치매 치료에 사용되는 약물이다.67, 68) 혈관성치매 치료를 위해 사용되는 약물 중 cholinesterase inhibitor에 해당하는 Donepezil, Galantamine, Rivastigmine의 경우 혈관성치매의 진행을 저하시키고 행동에서 나타나는 문제를 개선시키는 효과가 입증되었으며, N-methyl-D-aspartate(NMDA) antagonist인 Memantine도 혈관성치매 치료에 효과가 있는 것으로 조사되었다. 반면에 대부분의 혈관 확장제는 혈관성치매에 대해 유효성을 보이지 않았다.
- 한·양방 병용 약물 투여 문헌은 총 1편의 논문이 선정되어 분석되었다. Cochrane library database에서 검색조건으로 검색한 결과 총 5건의 약물투여 문헌이 검색되었으며, 양방 약물의 유효성 평가 고찰은 2건, 천연물 약물의 유효성 평가 고찰은 3건의 논문이 검색되었고, 검토 결과 Pubmed database에서 검색된 논문이 다수 포함되어 분석되어 있었다. China academic journals database에서 최초 검색된 문헌은 총 64건이었고, 제목과 초록을 대상으로 분석한 결과 비교 임상연구 논문인 40건을 선정하여 분석하였다.
- Galantamine은 인지장애 개선을 목적으로 개발된 약이므로 모든 연구에서 혈관성치매에 대해 ADAS-Cog에서 대조군에 비해 유의한 향상을 보고하였고, 일반적인 증상의 향상을 측정하는 Clinician’s Interview-Based Impression of Change-plus version(CIBIC-plus)에서는 긍정적인 결과를 보였으며, Activity of Daily Living(ADL) scale에서도 향상되었지만 모든 결과에서 유의한 증가를 보이지는 않았다.
- 이러한 결과를 볼 때 혈관성치매에 대해서 인지기능 장애의 개선효과는 Donepezil이 가장 높은 것을 알 수 있으며, 중․서약 병용투여는 Donepezil에 비해 효과가 떨어지는 것으로 해석할 수 있다. Memantine을 제외한 MMSE 항목에 대한 평균차이비의 통계분석 결과 같은 Donepezil 5mg 투여군을 제외한 다른 모든 약물 투여군에 비해 Donepezil 10mg 투여군의 개선 정도가 가장 높게 나타났다.
- 양방약물 투여 임상 연구 결과 중 Rivastigmine 4건, Galantamine 6건, Donephezil 4건, Vitamin 1건, Nimodipine 1건, Memantine 1건, Naftidrofuryl 2건의 논문에서 수치화 된 측정 자료를 수집할 수 있었다. 그 중 본 연구에서 인지변화 비교변수로 선정한 MMSE 수치를 얻을 수 있는 논문은 Rivastigmine 4건, Donephezil 2건, Memantine 1건 이었다.
- 6세 이었으며, 대상자의 선정기준과 제외기준 역시 Donepezil과 유사하였다. 문헌고찰 결과 Rivastigmine은 인지장애 개선은 위약군에 비해서 향상되는 결과를 보이고 있지만 aspirin 계통 약물을 비교군으로 사용한 결과 인지장애를 향상시키지 못하는 것으로 나타났으며, 전반적인 일상생활 수행능력 또한 위약에 비해 긍정적인 결과가 나타나지만 active control에 비해서 향상되는 결과는 보이지 않고 있어서 혈관성치매에 도움은 되지만 효과가 있다고 결론내리기에는 어려움이 있다.10-13)
- 문헌고찰 결과 대부분의 연구에서 Donepezil은 모든 용량에서 위약군에 비해 Alzheimer’s Disease Assessment Scale(ADAS-Cog)과 Mini-Mental State Examination(MMSE)에서 인지정도를 향상시키는 것으로 나타났으며,6-8) Clinical Dementia Rating(CDR-SB)에서는 긍정적인 효과를 보이고 있었지만 모든 연구에서 유의한 결과를 보이지는 않았다.
- 본 문헌고찰 연구결과에서 보면 혈관성 치매를 치료하기 위해 사용된 양방약물의 경우 Donepezil의 효과가 가장 뛰어남을 알 수 있었으며, 천연물 약물의 경우에는 투약 전에 비해 투약 후에 인지기능이나 정신상태, 생활능력, 삶의 질 등을 향상시키는 것으로 조사되었으나 대부분의 연구에서 활성대조군에 비해 유의하게 치료효과를 보이지 못하고 있었다. 한·양방 약물 병용 투여에서는 투약 전이나 대조군에 비해 유의하게 차이가 남을 보여주고 있었다.
- 분석결과 중의약을 원료로 한 약물은 대체적으로 처치 전에 비해서 혈관성치매에 효과가 있는 것으로 나타났으며, 약물에 따라 인지장애 개선, 일상생활 수행능력 등 각각의 증상을 개선시키는데 효과가 있거나, 전체적인 치매증상을 개선시키는 것으로 나타났다. 그러나 활성대조약물을 투여한 대조군에 비해 대부분의 천연물 약물의 유의한 차이는 보이지는 않았다.
- 비교가 가능한 MMSE의 평균값의 차이를 대조군에 비해 처치군의 비로 계산한 결과 Rivastigmine은 1.88, Donepezil 5mg은 2.96, Donepezil 10mg은 3.79, Memantine은 0.93, 중 약 단독 투여 결과22, 24, 25, 27, 28, 30, 31-35)를 모두 병합하여 계산한 결과는 1.55, 중․서약 병용투여 자료를 병합한 결과39, 43-55)는 2.17로 나타났다. 이러한 결과를 볼 때 혈관성치매에 대해서 인지기능 장애의 개선효과는 Donepezil이 가장 높은 것을 알 수 있으며, 중․서약 병용투여는 Donepezil에 비해 효과가 떨어지는 것으로 해석할 수 있다.
- 양방약물 투여 임상 연구 결과 중 Rivastigmine 4건, Galantamine 6건, Donephezil 4건, Vitamin 1건, Nimodipine 1건, Memantine 1건, Naftidrofuryl 2건의 논문에서 수치화 된 측정 자료를 수집할 수 있었다. 그 중 본 연구에서 인지변화 비교변수로 선정한 MMSE 수치를 얻을 수 있는 논문은 Rivastigmine 4건, Donephezil 2건, Memantine 1건 이었다.
- 4세이었고, 대상자의 선정기준과 제외기준역시 Donepezil과 유사하였다. 연구결과 인지장애를 개선하는 효과는 보이고 있지만 일상생활 수행능력과 같은 다른 증상들의 개선에는 유의한 효과를 보이지는 않는다.14)
- 연구결과에서 한약을 포함한 천연물 약물이나 한·양방 약물의 병용 투여의 경우 변증에 따른 임상증상들은 개선되는 결과를 보여주고 있었으나 양방약물 단독 투여 결과와 비교하였을 때 혈관성치매의 주요 증상인 인지나 정신상태의 개선이나 생활장애에 대한 개선이 뛰어나게 나타나지 않았다.
- 17로 나타났다. 이러한 결과를 볼 때 혈관성치매에 대해서 인지기능 장애의 개선효과는 Donepezil이 가장 높은 것을 알 수 있으며, 중․서약 병용투여는 Donepezil에 비해 효과가 떨어지는 것으로 해석할 수 있다. Memantine을 제외한 MMSE 항목에 대한 평균차이비의 통계분석 결과 같은 Donepezil 5mg 투여군을 제외한 다른 모든 약물 투여군에 비해 Donepezil 10mg 투여군의 개선 정도가 가장 높게 나타났다.
- 한·양방 약물 병용 투여에서는 투약 전이나 대조군에 비해 유의하게 차이가 남을 보여주고 있었다. 처치방법에 따른 비교분석 결과 Donepezil의 인지개선 효과가 월등하게 뛰어남을 알 수 있었다.
- 현재까지 알려진 혈관성 치매의 위험요인으로는 동맥경화, 고혈압, 당뇨병, 뇌졸중, 고지혈증, 심장질환, 비만 등과 같이 혈액순환의 병리적 요인이 주 요인이며,61) 이 중 고혈압과 뇌졸중이 가장 큰 위험요인으로 알려지고 있다. 혈관성 치매는 뇌질환으로 인해 도파민, 카테콜라민, 세로토닌, 그리고 아세틸콜린 등의 신경전달물질과도 밀접한 관계를 갖고 있으며, 알츠하이머병과 혈관성치매의 병리학적 기전을 비교 관찰한 연구결과에서 혈관성치매의 치료를 위해서는 cholinesterase 억제제를 사용하는 것이 더 이롭다는 결과를 도출하였다.62)
후속연구
- 본 연구의 한계점은 양방 약물의 경우 동일 약물에 대한 연구가 많이 이루어져 있어서 투여 약물별로 일관성이 있는 결과를 얻을 수가 있었다. 그러나 한약을 포함하는 천연물 약물이나 한·양방 약물 병용 투여 연구의 경우 동일 방제나 약물의 반복적인 연구 결과를 얻기 힘들어서 직접적인 비교가 어려워 연구결과를 병합하여 직접적으로 비교한 점에 있다.
- 그러나 한약을 포함하는 천연물 약물이나 한·양방 약물 병용 투여 연구의 경우 동일 방제나 약물의 반복적인 연구 결과를 얻기 힘들어서 직접적인 비교가 어려워 연구결과를 병합하여 직접적으로 비교한 점에 있다. 향후 동일 방제나 약물에 대한 반복 연구 결과가 많이 도출되어 혈관성 치매 치료 효과에 대한 확실한 근거 마련과 양방 약물에 대한 효과의 직접 비교가 필요하다 판단된다.
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