[논문]한국인 조현병 환자에서 ST8SIA2 유전자 다형성의 연합 연구

유재현; 류승형; 조은영; 허익수; 박태성; 이유상; 권준수; 홍경수

한국인 조현병 환자에서 ST8SIA2 유전자 다형성의 연합 연구
Association Analyses of ST8SIA2 Genetic Polymorphisms with Schizophrenia in the Korean Population 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.19 no.3, 2012년, pp.140 - 145

유재현 (성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 정신건강의학교실) , 류승형 (성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 정신건강의학교실) , 조은영 (삼성생명과학연구소 임상의학연구센터) , 허익수 (서울대학교 자연과학대학 통계학과) , 박태성 (서울대학교 자연과학대학 통계학과) , 이유상 (용인정신병원) , 권준수 (서울대학교 의과대학 서울대학교병원 정신건강의학교실) , 홍경수 (성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 정신건강의학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : ST8SIA2 (ST8 alpha-N-acetyl-neuraminide alpha-2, 8-sialyltransferase 2 gene) is located at 15q26, a susceptibility locus for schizophrenia. Some previous research had indicated that single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoter region of ST8SIA2 were associated with schizophrenia in Japanese and Chinese populations. We investigated the association between SNPs in the promoter region of ST8SIA2 and schizophrenia in the Korean population. Methods : The study subjects were 190 Korean patients with schizophrenia and 190 healthy controls. We performed allelic, genotypic, and haplotypic association analyses for rs3759916, rs3759915 and rs3759914 of ST8SIA2. All genotypes were determined by direct sequencing. Results : In the genotype-based analysis, rs3759914 showed a nominally significant association with schizophrenia under recessive genotypic model (p = 0.047). However, this association did not remain statistically significant after correction for multiple testing. Both allelic and haplotype analyses did not show any significant association. Conclusions : These findings suggest that ST8SIA2 does not play a major role in the susceptibility to schizophrenia in the Korean population. Further studies with a larger number of subjects are required to definitively rule out minor effects of this gene on schizophrenia vulnerability.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

이러한 배경에서 ST8SIA2는 조현병의 중요한 후보유전자가 될 수 있는데, 한국인을 대상으로 한 연합 연구는 아직까지 시행된 바 없다. 따라서 본 연구는 기존 연구에서 조현병과의 연합을 나타낸 ST8SIA2 전사조절부위의 SNPs이 한국인 조현병 환자에서도 병과 연관성을 가지는지 알아보고자 하였다.
본 연구는 한국인 조현병 환자 및 정상인을 대상으로 ST8-SIA2 전사조절부위의 SNP인 rs3759916, rs3759915 및 rs37-59914에 대하여 조현병과의 연합을 탐색하였다. rs3759916 및 rs3759915의 분석에서는 조현병과의 유의한 연합이 관찰되지 않았으며, rs3759914에서는 경향성을 확인할 수 있었으나(열성 유전 모델, p = 0.
본 연구에서는 한국인을 대상으로 조현병과 ST8SIA2 전사조절부위 SNPs와의 연합을 탐색하였다. 그 결과, rs3759914에서 연합이 시사되었으나, 유의한 수준의 결과는 발견하지 못하였다.

가설 설정

세 SNPs에 대해서 각각 대립유전자 연합(allelic association) 및 유전자형 연합(genotypic association)을 분석하였고, 유전자형 분석에는 부가적(additive), 우성(dominant), 열성(recessive) 및 공동우성(co-dominant)의 유전 양식(mode of transmission)을 가정하였다. 부가적 유전 양식의 경우, 대립유전자의 수가 많아짐에 따라 조현병의 발병이 증가하는지 확인하기 위하여 코크란 아미티지 추세 검정(Cochran-Armitage trend test)를 사용하였으며, 나머지 유전 양식에 대해서는 카이제곱 검정을 사용하여 통계적 검증을 시행하였다.

제안 방법

말초혈액으로부터 Wizard^TM Genomic purification kit(Promega, Medison, USA)를 이용하여 genomic DNA를 추출하였으며, ABI PRISM BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing kit(Applied Biosystems, USA)를 이용하여 표지자의 유전자형을 분석하였다. 유전자형 분석은 모든 대상자들에서 성공적으로 분석되었다.
부가적 유전 양식의 경우, 대립유전자의 수가 많아짐에 따라 조현병의 발병이 증가하는지 확인하기 위하여 코크란 아미티지 추세 검정(Cochran-Armitage trend test)를 사용하였으며, 나머지 유전 양식에 대해서는 카이제곱 검정을 사용하여 통계적 검증을 시행하였다. 추가적으로, Haploview의 default confidence interval algorithm을 통해 구성된 일배체 블록(rs3759916-rs3759915-rs3759914)에 대한 일배체연합(haplotypic association) 분석을 시행하였다.

대상 데이터

ST8SIA2의 전사조절부위에 위치한 세 개의 SNP(SNP1 ;-1126 T ＞ C ; rs3759916, SNP2 ; -907 G ＞ C ; rs3759915, SNP3 ; -851 T ＞ C ; rs3759914)을 표지자로 선정하였다. 이들 표지자들은 아시아 인구 집단에서 높은 연관불균형(linkage disequilibrium)을 보이며, 특히 Arai 등¹⁸⁾ 및 Tao 등¹⁹⁾의 선행 연합 연구들에서 조현병과의 연합이 지속적으로 시사되고 있다(Fig.
연구 대상은 삼성서울병원, 용인정신병원에서 1년 이상 입원 및 외래 통원 치료를 받은 18세 이상 75세 이하의 환자 중 정신과 의사에 의해 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-4^th Edition 진단 기준²⁰⁾의 조현병으로 진단된 환자로 하였다. 연구에 참여한 환자는 총 190명이었으며, 정상군으로는 지역사회로부터 정신과적 병력 및 가족력이 없는 건강한 성인 190명을 모집하였다.
의 조현병으로 진단된 환자로 하였다. 연구에 참여한 환자는 총 190명이었으며, 정상군으로는 지역사회로부터 정신과적 병력 및 가족력이 없는 건강한 성인 190명을 모집하였다. 초발 정신증(first episode psychosis) 및 치료 기간이 1년 이하인 환자는 진단의 안정성이 확립되어 있지 않아 본 연구에서는 제외하였으며, 정상군 중 4촌 이내에 정신과적 가족력이 있는 경우도 제외하였다.

데이터처리

모든 통계 분석에는 SAS version 9.1(SAS institute) 및 Haploview v4.2(http://www.broadinstitute.org/haploview/haploview)을 사용하였다. 다중 검사 오류(multiple testing error)를 보정하기 위해서 유의수준은 p value ＜ 0.
세 SNPs에 대해서 각각 대립유전자 연합(allelic association) 및 유전자형 연합(genotypic association)을 분석하였고, 유전자형 분석에는 부가적(additive), 우성(dominant), 열성(recessive) 및 공동우성(co-dominant)의 유전 양식(mode of transmission)을 가정하였다. 부가적 유전 양식의 경우, 대립유전자의 수가 많아짐에 따라 조현병의 발병이 증가하는지 확인하기 위하여 코크란 아미티지 추세 검정(Cochran-Armitage trend test)를 사용하였으며, 나머지 유전 양식에 대해서는 카이제곱 검정을 사용하여 통계적 검증을 시행하였다. 추가적으로, Haploview의 default confidence interval algorithm을 통해 구성된 일배체 블록(rs3759916-rs3759915-rs3759914)에 대한 일배체연합(haplotypic association) 분석을 시행하였다.
조현병 환자군과 정상군에서 연령, 성별 등의 인구학적 변수를 카이제곱 검정(chi-square test) 및 티 검정(t-test)을 사용하여 비교하였다. 또한 각각의 표지자가 Hardy-Weinberg 평형을 따르는지를 정상군을 대상으로 Haploview를 사용하여 확인하였다.

이론/모형

* : Cochran-Armitage trend test was used to examine the additive effect of risk allele on schizophrenia, † : chi-square test was used.
조현병 환자군과 정상군에서 연령, 성별 등의 인구학적 변수를 카이제곱 검정(chi-square test) 및 티 검정(t-test)을 사용하여 비교하였다. 또한 각각의 표지자가 Hardy-Weinberg 평형을 따르는지를 정상군을 대상으로 Haploview를 사용하여 확인하였다.

성능/효과

본 연구는 한국인 조현병 환자 및 정상인을 대상으로 ST8-SIA2 전사조절부위의 SNP인 rs3759916, rs3759915 및 rs37-59914에 대하여 조현병과의 연합을 탐색하였다. rs3759916 및 rs3759915의 분석에서는 조현병과의 유의한 연합이 관찰되지 않았으며, rs3759914에서는 경향성을 확인할 수 있었으나(열성 유전 모델, p = 0.047), 다중 검사 오류를 보정하였을 때는 본 연구에서 설정한 유의 수준에 도달하지 못하였다.
rs3759916-rs3759915-rs3759914의 세 SNPs으로 구성된 일배체 중 1% 이상의 빈도를 보이는 일배체에 대한 연합 분석에서도 유의한 결과는 확인되지 않았다(Table 4).
세 SNPs의 유전적 분포는 모두 Hardy-Weinberg 평형을 위배하지 않았다(Table 1). 각각의 SNP과 조현병 발병 사이의 유전자형 및 대립유전자 연합 분석에서 세 SNP 모두 유의한 연합을 나타내지 않았다(Table 2). 열성 유전 방식의 가정하에서 rs3759914의 CC 유전자형은 정상군에 비해 환자군에서 높은 빈도로 나타나고 있었으며, 조현병 발병과의 연합이 p ＜ 0.
본 연구에서는 한국인을 대상으로 조현병과 ST8SIA2 전사조절부위 SNPs와의 연합을 탐색하였다. 그 결과, rs3759914에서 연합이 시사되었으나, 유의한 수준의 결과는 발견하지 못하였다. 그러나 ST8SIA2는 그 기능과 기존의 광범위 유전체 연구들의 결과들을 고려하였을 때, 복합유전질환인 조현병의 병태생리와 관련이 있을 것으로 추정되는 바, 향후 충분한 수의 표본 집단을 대상으로, ST8SIA2 내의 다른 SNPs을 포함하여 이 유전자의 ‘경도 효과(minor effect)’를 탐색하는 연구가 필요하겠다.
Arai 등¹⁸⁾은 일본인 조현병 환자 188명과 정상군 156명을 대상으로 하여 ST8SIA2 및 ST8SIA4에 위치한 총 21개의 SNPs과 조현병의 연합을 탐색하였다. 그 중 ST8SIA2 전사조절부위에 위치한 rs3759916, rs3759914에서 의미 있는 대립유전자 연합이 확인되었으며, 유전자형 분석에서도 경계 수준의 연합 경향이 나타났다. 연관불균형 블록에 대해 일배체 분석을 시행한 결과, rs3759916-rs3759915-rs3759914를 포함하여, 5개의 SNPs으로 구성된 블록 중 C-G-C-G-C이 정상군에서 유의하게 높게 나타났고, T-G-T-G-C 일배체는 환자군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다.
05 수준의 연합이 시사된 rs3759914는 사례 수 증가시 다중검정 오류를 보정한 후에도 연합의 유의성이 유지될 가능성이 있을 것이다. 둘째, 정상군의 선정 과정에서 연령과 성별 등의 변수를 통제하지 않아, 환자군과 정상군의 평균 연령에서 통계적인 차이가 나타나고 있다. 또한 대상군의 평균 연령을 고려할 때, 정상군에 포함된 대상자의 연령이 일반적으로 알려진 조현병의 초발 연령을 넘지 않은 경우가 포함되어 있을 것으로 추정된다.
Tao 등¹⁹⁾은 중국인 조현병 환자 643명과 정상군 527명을 대상으로 Arai 등¹⁸⁾의 연구에서 유의한 결과를 보인 SNPs을 포함하여, ST8SIA2 유전자의 9개 SNPs을 조사하였으며 그 중 rs3759915가 조현병과 유의한 연합을 보이는 것을 보고하였다. 또한, C-G-T 염기서열로 배열된 일배체가 정상군에서 유의하게 높게 나타남을 확인하였다. 하지만 본 연구에서는 일본과 중국의 연구와는 달리 의미 있는 연합을 확인하지 못하였는데, 연구 대상의 대립유전자 빈도(allele frequency)의 차이가 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
그 중 ST8SIA2 전사조절부위에 위치한 rs3759916, rs3759914에서 의미 있는 대립유전자 연합이 확인되었으며, 유전자형 분석에서도 경계 수준의 연합 경향이 나타났다. 연관불균형 블록에 대해 일배체 분석을 시행한 결과, rs3759916-rs3759915-rs3759914를 포함하여, 5개의 SNPs으로 구성된 블록 중 C-G-C-G-C이 정상군에서 유의하게 높게 나타났고, T-G-T-G-C 일배체는 환자군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다. Tao 등¹⁹⁾은 중국인 조현병 환자 643명과 정상군 527명을 대상으로 Arai 등¹⁸⁾의 연구에서 유의한 결과를 보인 SNPs을 포함하여, ST8SIA2 유전자의 9개 SNPs을 조사하였으며 그 중 rs3759915가 조현병과 유의한 연합을 보이는 것을 보고하였다.
각각의 SNP과 조현병 발병 사이의 유전자형 및 대립유전자 연합 분석에서 세 SNP 모두 유의한 연합을 나타내지 않았다(Table 2). 열성 유전 방식의 가정하에서 rs3759914의 CC 유전자형은 정상군에 비해 환자군에서 높은 빈도로 나타나고 있었으며, 조현병 발병과의 연합이 p ＜ 0.05 수준에서 유의하게 나타났다(p = 0.047)(Table 3). 그러나 다중 검사 오류 보정시에는 유의성이 유지되지 않았다.
1 Cycle Sequencing kit(Applied Biosystems, USA)를 이용하여 표지자의 유전자형을 분석하였다. 유전자형 분석은 모든 대상자들에서 성공적으로 분석되었다.
Lee 등²³⁾은 중국인 양극성 정동장애 환자 1409명과 정상군 2000명을 대상으로 광범위 유전체 연합 연구를 시행하여 15q26에 위치한 rs8040009에서 의미 있는 연합을 확인하였는데, 이 SNP은 ST8SIA2 안에 위치하지는 않으나 가까운 거리에 위치한 것으로 알려졌다. 이러한 결과로부터, ST8SIA2는 인종적 배경과 관계없이 조현병 및 양극성 정동장애의 발병에 공통으로 기여하는 후보 유전자일 것으로 추정된다.
하지만 본 연구에서는 일본과 중국의 연구와는 달리 의미 있는 연합을 확인하지 못하였는데, 연구 대상의 대립유전자 빈도(allele frequency)의 차이가 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 특히 rs3759915의 C 대립유전자 빈도는 본 연구에서 53.2%로 나타났으나, 일본과 중국의 연구에서는 각각 48.5%, 49.1%로 나타나 차이를 보이고 있었다. 이러한 대립유전자의 차이는 각 연구마다 대상군의 수나 인종적 배경이 다르다는 점을 고려해야 할 것으로 생각된다.

후속연구

그 결과, rs3759914에서 연합이 시사되었으나, 유의한 수준의 결과는 발견하지 못하였다. 그러나 ST8SIA2는 그 기능과 기존의 광범위 유전체 연구들의 결과들을 고려하였을 때, 복합유전질환인 조현병의 병태생리와 관련이 있을 것으로 추정되는 바, 향후 충분한 수의 표본 집단을 대상으로, ST8SIA2 내의 다른 SNPs을 포함하여 이 유전자의 ‘경도 효과(minor effect)’를 탐색하는 연구가 필요하겠다.
따라서, 정상군 중에서도 조현병 발병의 유전적 소인을 가지고 있을 가능성을 완전히 배제하기 어렵다. 셋째, 본 연구에서는 ST8SIA2의 일부 SNPs만을 분석하였기 때문에, 유전자 내의 다른 SNP이 조현병 발병에 미치는 영향을 탐색할 수 없었다. 앞으로의 연구에서는 ST8SIA2의 유전자 전역을 대표할 수 있는 tag-SNP을 선정하여 조현병과의 연합을 확인해볼 필요가 있을 것이다.
셋째, 본 연구에서는 ST8SIA2의 일부 SNPs만을 분석하였기 때문에, 유전자 내의 다른 SNP이 조현병 발병에 미치는 영향을 탐색할 수 없었다. 앞으로의 연구에서는 ST8SIA2의 유전자 전역을 대표할 수 있는 tag-SNP을 선정하여 조현병과의 연합을 확인해볼 필요가 있을 것이다.
따라서 본 연구의 대상군 수는 충분한 검증력을 제공하지 못했을 것으로 생각된다. 특히, p ＜ 0.05 수준의 연합이 시사된 rs3759914는 사례 수 증가시 다중검정 오류를 보정한 후에도 연합의 유의성이 유지될 가능성이 있을 것이다. 둘째, 정상군의 선정 과정에서 연령과 성별 등의 변수를 통제하지 않아, 환자군과 정상군의 평균 연령에서 통계적인 차이가 나타나고 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	현재까지 조현병과 관련이 있다고 알려진 유전자는?	조현병(schizophrenia)은 유전 인자가 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 가족 연구, 쌍생아 연구, 입양아 연구 등에 의하면 83~87% 정도의 높은 유전율(heritability)1-3)을 보이는 질환이다. 현재까지 조현병과 관련이 있다고 알려진 유전자로는 Dysbindin, Neuregulin 1, Catechol-O-methyl transferase 등이 있으며, 2p, 5q, 3p, 11q, 2q, 1q, 22q, 8p, 6p, 20p, 14q 등의 염색체좌(chromosomal region) 또한 광범위 유전체 연구(genome-wide study)에서 의미 있는 결과를 보여 관련성이 추정되고 있다.4)
	조현병 질환의 특징은?	조현병(schizophrenia)은 유전 인자가 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 가족 연구, 쌍생아 연구, 입양아 연구 등에 의하면 83~87% 정도의 높은 유전율(heritability)1-3)을 보이는 질환이다. 현재까지 조현병과 관련이 있다고 알려진 유전자로는 Dysbindin, Neuregulin 1, Catechol-O-methyl transferase 등이 있으며, 2p, 5q, 3p, 11q, 2q, 1q, 22q, 8p, 6p, 20p, 14q 등의 염색체좌(chromosomal region) 또한 광범위 유전체 연구(genome-wide study)에서 의미 있는 결과를 보여 관련성이 추정되고 있다.
	한국인을 대상으로 조현병과 ST8SIA2 전사조절부위 SNPs와의 연합을 탐색한 결과는?	본 연구에서는 한국인을 대상으로 조현병과 ST8SIA2 전사조절부위 SNPs와의 연합을 탐색하였다. 그 결과, rs3759914에서 연합이 시사되었으나, 유의한 수준의 결과는 발견하지 못하였다. 그러나 ST8SIA2는 그 기능과 기존의 광범위 유전체 연구들의 결과들을 고려하였을 때, 복합유전질환인 조현병의 병태생리와 관련이 있을 것으로 추정되는 바, 향후 충분한 수의 표본 집단을 대상으로, ST8SIA2 내의 다른 SNPs을 포함하여 이 유전자의 ‘경도 효과(minor effect)’를 탐색하는 연구가 필요하겠다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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