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문제 정의
- 대조군으로는 골관절염에 가장 널리 이용되는 건강기능식품인 글루코사민을 사용하였다. 글루코사민은 골관절염에 대한 여러 임상 연구들이 있지만 그 효과에 대해서는 많은 논란이 있기 때문에20-22) 이 연구를 통하여 글루코사민의 효과를 확인하고 HT008과 비교하고자 하였다. 퇴행성 골관절염으로 인한 통증의 평가 도구로 VAS (Visual analogue scale)를 사용하였고, 기능상태의 평가를 위해 WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), LFI (Lequesne functional severity index) 지표를 사용하여 개선효과를 평가하였다.
- 본 연구에서는 무릎통증을 호소하는 만 40세 이상의 사람들에게 HT008 또는 글루코사민을 8주간 섭취시킨 후 관절염의 주증상인 통증, 뻣뻣함, 관절기능저하 등에 대한 효능 및 안전성을 무작위 이중맹검 연구를 통해 평가하였다. 대조군으로는 골관절염에 가장 널리 이용되는 건강기능식품인 글루코사민을 사용하였다.
- . 본 연구팀은 한방에서 관절 치료에 사용되어 온 한약재들 중 항염, 진통 효능이 높은 약재들을 탐색하여 한의학적 원리와 동물실험 결과를 근거로 한약복합물 HT008을 개발하였다. HT008은 刺五加(Eleutherococcus senticosus (Rupr et Max.
제안 방법
- 본래 복용하고 있던 병용약물 중에서 결과해석에 영향을 미치지 않을 것으로 사료되는 것은 담당의사의 판단 하에 허용하였고, NSAIDs, acetaminophen 등을 기존에 복용하고 있는 경우 지속적으로 복용하게 하되 용량변화와 약물의 종류 변화는 허용하지 않았다. 갑작스런 통증이나 감기 등의 급성 질환으로 타 약물을 복용한 경우에는 반드시 피험자에게 주어진 연구노트에 기록하게 하고 방문 시에 확인하여 연구 중단 여부를 판단하였다. 본 연구는 2008년 5월 1일에 시작하여 2010년 4월 30일에 완료하였다.
- 5g을 섭취하게 하여 VAS 통증점수, WOMAC 점수, LFI 점수를 비교하였다. 골관절염 평가 임상시험 가이드라인에서는 3주 이상의 임상시험을 하는 것을 권고하고 있으며 콘드로이친, 글루코사민 등을 대상으로 한 임상시험에서 4-12주 임상시험을 진행하여 효과를 검증하였기에 본 임상시험에서 시험기간을 8주로 하였다24). 또한 기존 동물실험에서 밝혀진 HT008의 유효 섭취량을 인체용량으로 환산하여 1일 1.
- 골관절염 평가 임상시험 가이드라인에서는 3주 이상의 임상시험을 하는 것을 권고하고 있으며 콘드로이친, 글루코사민 등을 대상으로 한 임상시험에서 4-12주 임상시험을 진행하여 효과를 검증하였기에 본 임상시험에서 시험기간을 8주로 하였다24). 또한 기존 동물실험에서 밝혀진 HT008의 유효 섭취량을 인체용량으로 환산하여 1일 1.5g을 섭취하도록 하였다14,15).
- 매 방문마다 소화기 증상, 피부 증상 또는 기타 부작용이나 예상치 못한 증상을 문진하고 증세 및 증상, 시작일, 지속 시간 등을 이상반응 조사서에 기록하였다. 또한 시험 개시, 8주 간 시험 종료 후 AST, ALT, GGT, total bilirubin, BUN, creatinine, CRP, ESR 검사를 실시하여 간독성, 신독성, 그 외 혈액학적 문제가 있는지 평가하였다.
- 매 방문마다 소화기 증상, 피부 증상 또는 기타 부작용이나 예상치 못한 증상을 문진하고 증세 및 증상, 시작일, 지속 시간 등을 이상반응 조사서에 기록하였다. 또한 시험 개시, 8주 간 시험 종료 후 AST, ALT, GGT, total bilirubin, BUN, creatinine, CRP, ESR 검사를 실시하여 간독성, 신독성, 그 외 혈액학적 문제가 있는지 평가하였다.
- 본 연구 대상자로 선정된 100명의 피험자는 발생할 수 있는 bias를 최소로 하기 위하여 층화 블록 무작위 배정에 따라 글루코사민군 또는 HT008군에 1:1 의 비율로 무작위 배정되었으며 하루 2회 2캡슐씩(1.5 g/day) 8주간 복용하게 하였다. 글루코사민의 용량은 관절에 불편함이 있는 환자에게 1일 1.
- 본 연구에서는 VAS 통증점수, WOMAC 점수, LFI 점수를 측정하였고 WOMAC pain 20% 개선 피험자수 및 WOMAC 20% & VAS pain 10 mm 감소 피험자수를 조사하여 군간 유의성을 평가하였다.
- 본 연구에서는 만 40세 이상의 무릎 골관절염 환자를 대상으로 8주간 HT008을 섭취시킨 후 VAS, WOMAC, LFI 변화를 관찰한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 본 인체시험은 8주간 매일 HT008 1.5g을 섭취하게 하여 VAS 통증점수, WOMAC 점수, LFI 점수를 비교하였다. 골관절염 평가 임상시험 가이드라인에서는 3주 이상의 임상시험을 하는 것을 권고하고 있으며 콘드로이친, 글루코사민 등을 대상으로 한 임상시험에서 4-12주 임상시험을 진행하여 효과를 검증하였기에 본 임상시험에서 시험기간을 8주로 하였다24).
- 시험약의 복약 순응도는 방문 시 피험자가 지참하고 온 시험약의 잔량과 비교하여 시험자가 점검하여 백분율(%)로 계산하였다. 섭취율이 80% 이하인 경우에는 피험자분석(per-protocol analysis; PP)에서 제외하였다.
대상 데이터
- HT008은 3종 한약재 복합추출물(刺五加, 當歸, 黃芩)로 eleutheroside E, ligustilide, baicalin을 지표성분으로 설정하여 표준화 된 추출물을 사용하였으며 젤라틴 캡슐은 제약회사(CNS PHARM KOREA Co. Ltd., Seoul, Korea)에서 일반적인 첨가제를 추가하여 HT008 또는 글루코사민 황산염을 750 mg 함유하도록 제조되었다. 글루코사민 황산염 캡슐은 HT008 캡슐과 무게, 크기, 색깔, 포장이 동일하게 하였으며 분말의 색, 향도 유사하게 제조되었다.
- Trial flow chart. Primary recruitment identified 190 volunteers. After excluding 90 ineligible persons in this trial, 100 persons randomly assigned to groups as follows: HT008 750 mg twice a day (n=50) or glucosamine sulfate 750 mg twice a day (n=50)
- 본 연구에서는 무릎통증을 호소하는 만 40세 이상의 사람들에게 HT008 또는 글루코사민을 8주간 섭취시킨 후 관절염의 주증상인 통증, 뻣뻣함, 관절기능저하 등에 대한 효능 및 안전성을 무작위 이중맹검 연구를 통해 평가하였다. 대조군으로는 골관절염에 가장 널리 이용되는 건강기능식품인 글루코사민을 사용하였다. 글루코사민은 골관절염에 대한 여러 임상 연구들이 있지만 그 효과에 대해서는 많은 논란이 있기 때문에20-22) 이 연구를 통하여 글루코사민의 효과를 확인하고 HT008과 비교하고자 하였다.
- 본 시험의 피험자는 American College of Rheumatology classification criteria (ACR criteria)를 기준으로 퇴행성 슬관절염 진단을 받고 6개월 이상 슬관절통이 있는 만 40세 이상의 성인 남녀로 선정하였다. 또한 피험자는 100 mm VAS 상 30 mm 초과 80 mm 미만에 표시를 한 자로 관절염 치료약을 복용하는 경우 최근 1개월 이내에 복용약을 변경하지 않은 대상을 모집하였다. 그러나 타 질환으로 인하여 무릎 통증을 호소하거나 연구 시작 3개월 이내에 hyaluronic acid 또는 스테로이드 등의 약제로 관절강 내 주사를 시행한자, 심각한 위장관 질환이나 약물에 대한 과민반응의 기왕력이 있는 자, 1개월 이내에 삼출액 천자를 시행한 자, 퇴행성 슬관절염으로 수술을 시행한 자, 임신 중이거나 모유 수유 중인 자, 혈액 검사 상 간질환이나 신장질환, 혈액질환으로 의심되는 자는 시험 시료의 효능 평가에 영향을 미칠 수 있어 피험자에서 제외시켰다.
- 본 시험의 피험자는 American College of Rheumatology classification criteria (ACR criteria)를 기준으로 퇴행성 슬관절염 진단을 받고 6개월 이상 슬관절통이 있는 만 40세 이상의 성인 남녀로 선정하였다. 또한 피험자는 100 mm VAS 상 30 mm 초과 80 mm 미만에 표시를 한 자로 관절염 치료약을 복용하는 경우 최근 1개월 이내에 복용약을 변경하지 않은 대상을 모집하였다.
- 환자는 2009년 2월 1일부터 2009년 5월 31일까지 경희의료원에서 모집되었다. 본 인체적용시험에 참여한 피험자 총 190명을 스크리닝하여 선정/제외 기준 위반으로 121명이 탈락되어 나머지 100명이 각각 글루코사민군(n=50) 또는 HT008군(n=50)으로 무작위 층화배정을 받고 등록되었다. 총 100명의 피험자 중 77명이 시험계획서에 따라 인체적용시험을 종료하였다.
- 본 인체적용시험에 참여한 피험자 총 190명을 스크리닝하여 선정/제외 기준 위반으로 121명이 탈락되어 나머지 100명이 각각 글루코사민군(n=50) 또는 HT008군(n=50)으로 무작위 층화배정을 받고 등록되었다. 총 100명의 피험자 중 77명이 시험계획서에 따라 인체적용시험을 종료하였다. HT008군 11명(22%), 글루코사민군 12명(24%) 이 시험 도중 탈락되었으며 주요 사유는 시험프로토콜 위반(HT008군 7명(14%), 글루코사민군 6명(12%))이었다(Fig.
- 환자는 2009년 2월 1일부터 2009년 5월 31일까지 경희의료원에서 모집되었다. 본 인체적용시험에 참여한 피험자 총 190명을 스크리닝하여 선정/제외 기준 위반으로 121명이 탈락되어 나머지 100명이 각각 글루코사민군(n=50) 또는 HT008군(n=50)으로 무작위 층화배정을 받고 등록되었다.
데이터처리
- Plus–minus values are means ±SD. All p values are for the comparison between HT008 and glucosamine sulfate group by independent t-test. VAS denotes visual analogue scale, WOMAC Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, and LFI Lequesne Functional Severity Index.
- 군내 섭취 전후 변화의 비교에는 paired t-test를 시행하였으며 군간 차이의 비교에는 independent t-test를 사용하였고 명목형 변수의 비율의 차이는 카이검정을 사용하였다. 유의수준은 0.
이론/모형
- 0를 사용하여 분석을 시행하였다. 연구결과는 의도된 대로 분석법(Intention-to-treat analysis; ITT)을 원칙으로 하였으며 인체시험을 무사히 종료한 피험자만을 분석 대상으로 삼는 계획서 순응 피험자분석(per-protocol analysis; PP)도 병행하여 실시하였다. ITT분석 시행시 결측치는 탈락 원인에 따라 변수들의 평균값이나 하위 5‰ 이내의 값으로 대치하였다.
- 글루코사민은 골관절염에 대한 여러 임상 연구들이 있지만 그 효과에 대해서는 많은 논란이 있기 때문에20-22) 이 연구를 통하여 글루코사민의 효과를 확인하고 HT008과 비교하고자 하였다. 퇴행성 골관절염으로 인한 통증의 평가 도구로 VAS (Visual analogue scale)를 사용하였고, 기능상태의 평가를 위해 WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), LFI (Lequesne functional severity index) 지표를 사용하여 개선효과를 평가하였다.
성능/효과
- 1. HT008군은 글루코사민군 대비 VAS, WOMAC, LFI 점수가 모두 유의하게 감소하였을 뿐만 아니라 섭취 전에 비하여 관절기능을 유의하게 개선시켰다.
- 2. HT008군에서 WOMAC 점수가 20% 이상 감소하고 VAS가 10 mm 이상 호전된 환자들의 수가 글루코사민군의 호전 환자 수 대비 유의하게 증가하여 HT008이 글루코사민에 비해 관절 기능 개선 효과가 더 우수할 것으로 생각된다.
- 3. HT008을 8주간 섭취하였을 때 가벼운 이상반응만 다소 관찰되었으며, 중대한 이상반응은 없었고 혈액검사에서도 섭취 전후 유의한 변화가 없어 HT008은 독성이 없는 천연물 제제일 것으로 생각된다.
- 001)로 더 크게 감소하였다. 8주 후 감소 경향은 HT008군에서 글루코사민군에 비해 관절의 뻣뻣함이 더 호전되는 경향을 나타내어 통증을 비롯한 다른 지표들과 일치하는 결과를 보였으나 통계적 유의성은 인정되지 않았다(Table 2, p=0.213).
- 8주간의 임상시험 도중 발생한 이상반응은 대부분 가벼운 소화기계 증상이었고 중대한 위험이 발견되지 않았다. 글루코사민군에서는 현훈과 이명으로 1명, 중등도의 속쓰림으로 1명 총 2명이 중도 탈락되었으나 글루코사민과의 연관성을 찾기 어려웠다.
- HT008 8주간 섭취군에서는 통증, 뻣뻣함, 관절기능저하 WOMAC 점수가 섭취 전에 비하여 모두 개선된 반면 글루코 사민 섭취군에서는 뻣뻣함에서만 유의하게 개선되었고, HT008군은 통증과 관절기능 분야에서 글루코사민에 비하여 유의하게 개선되었다. WOMAC은 골관절염 환자의 통증, 뻣뻣함, 관절기능저하 3가지 항목을 반영하는 종합지표로서 골관절염 환자 평가에 빈용한다28,29).
- HT008을 8주간 섭취한 무작위 이중맹검 시험에서 VAS, WOMAC, LFI 지표가 글루코사민에 비하여 유의하게 호전되었으며, 섭취 전에 비교하였을 때는 섭취 4주 이후부터 WOMAC, LFI 지표가 유의하게 호전되었다. 또한 WOMAC 점수가 20% 이상 감소하고 VAS가 10 mm 이상 호전된 환자들의 비율은 HT008군이 글루코사민군의 호전 환자 수 대비 77% 더 높았다.
- VAS 통증점수는 섭취 4주 후 글루코사민군 -7.61±12.73, HT008군 -8.73±12.32로 HT008군에서 통증점수가 낮아지는 경향을 보였으며, 시험완료시점인 8주 후에는 글루코사민군 -7.92±13.83, HT008군 -16.78±14.81로 HT008군에서 글루코사민군에 비해 통증이 현저히 감소되는 것으로 나타났으며, 두 군간 차이의 통계적 유의성이 인정되었다(Table 2, p=0.003).
- 052). WOMAC 통증점수 20%와 VAS 통증점수 10 mm 이상 동시에 감소한 피험자 백분율을 조사한 결과, 섭취 4주 후 글루코사민군은 23.1%, HT008군은 42.1%의 피험자가 이에 해당하였으며, 시험완료시점인 8주후 글루코사민군은 33.3%, HT008군은 60.5%로 HT008군에서 글루코사민군에 비해 통증이 감소한 피험자 수가 현저히 높았으며 두 군간 차이의 통계적 유의성이 인정되었다(Table 3, p=0.017).
- WOMAC 통증점수가 20% 이상 감소한 피험자 백분율을 조사한 결과, 섭취 4주 후 글루코사민군은 30.8%, HT008군은 50.0%의 피험자가 이에 해당하였으며, 시험완료시점인 8주 후 글루코사민군 41.0%, HT008군 63.2%로 HT008군에서 글루코사민군에 비해 통증이 감소한 피험자 수가 높은 경향을 나타내었다(p=0.052). WOMAC 통증점수 20%와 VAS 통증점수 10 mm 이상 동시에 감소한 피험자 백분율을 조사한 결과, 섭취 4주 후 글루코사민군은 23.
- WOMAC 통증점수는 섭취 4주 후 글루코사민군 -9.73±45.62, HT008군은 -30.08±57.82로 HT008에서 통증점수가 낮아지는 경향을 보였으며, 시험완료시점인 8주 후에는 글루코사민군 -18.54±51.52, HT008군 -55.52±68.09로 HT008군에서 글루코사민군에 비해 통증이 현저하게 감소되는 것으로 나타났으며, 두 군간 차이의 통계적 유의성이 인정되었다(Table 2, p=0.003).
- 여성의 비율이 85%이었고 평균연령은 56세였다. 각 그룹의 평균 연령, 성비, BMI, 이환기간, 진단 후 기간에 대한 군간 동질성을 사전에 검정하여 인구사회학적 변수의 군간 차이가 없음을 확인하였다.
- 관절염의 복합적 증상 변화를 평가하는 지표인 LFI 점수를 측정한 결과, 섭취 4주 후 글루코사민군 –0.09±2.29, HT008군 -0.75±2.02이며, 시험완료시점인 8주 후에는 글루코사민군 –0.25±2.51, HT008군 –1.46±2.45이었다.
- 관절의 기능상태를 평가하는 지표인 WOMAC 관절기능저하 점수를 측정한 결과, 섭취 4주 후 글루코사민군은 -81.75±199.12, HT008군은 -68.44±195.01이며, 시험완료시점인 8주 후에는 글루코사민군 -55.20±216.43, HT008군 -172.33±250.70 이었다.
- 관절의 뻣뻣함 상태를 평가하는 지표인 WOMAC 뻣뻣함 점수를 측정한 결과, 섭취 4주 후 글루코사민군 –8.33±25.71(p=0.026), HT008군은 –10.03±20.91(p=0.001)으로 모두 유의하게 점수가 감소되었으며, 시험완료시점인 8주 후에는 글루코사민군 –10.72±31.92(p=0.021), HT008군 –17.94±25.29(p<0.001)로 더 크게 감소하였다.
- 글루코사민군은 8주간 복용으로 점수가 유의하게 감소하지 않았 으나(p=0.491), HT008군은 4주, 8주 모두에서 유의한 향상을 보였으며(week 4: p=0.012, week 8: p<0.001), 두 군간 차이의 통계적 유의성이 인정되었다(Table 2, p=0.016).
- 글루코사민군은 섭취 4주에서 8주로 갈수록 호전되지 않았고, 오히려 점수가 증가하여 최종 점수의 유의한 차이가 없었으나 HT008군은 8주로 갈수록 호전되어 기능의 유의한 향상을 보였다(p<0.001).
- HT008을 8주간 섭취한 무작위 이중맹검 시험에서 VAS, WOMAC, LFI 지표가 글루코사민에 비하여 유의하게 호전되었으며, 섭취 전에 비교하였을 때는 섭취 4주 이후부터 WOMAC, LFI 지표가 유의하게 호전되었다. 또한 WOMAC 점수가 20% 이상 감소하고 VAS가 10 mm 이상 호전된 환자들의 비율은 HT008군이 글루코사민군의 호전 환자 수 대비 77% 더 높았다. 두 군 모두 직접적인 이상반응이나 혈액검사상의 변화는 관찰되지 않았다.
- 또한 WOMAC의 하부 항목별 점수를 측정한 결과, 섭취 8주 후 글루코사민군 1개, HT008군 18개 항목에서 시험개시 시점에 비해 유의한 증상의 완화를 보였으며, HT008군은 글루코사민군에 비해 WOMAC 통증 항목 중 야간(p=0.013), 휴식(p=0.006), 체중부하(p=0.004), WOMAC 관절기능저하 항목 중 계단 내려오기(p=0.039), 계단 올라가기(p=0.011), 앉은 자세에서 일어나기(p=0.018), 서기(p=0.013), 무릎굽히기(p=0.002), 자동차 타기와 내리기(p=0.003), 쇼핑가기 (p=0.048), 양말신기(p=0.016), 화장실에 들어가기와 나오기(p=0.041) 등 12개 항목에서 통계적 유의성이 인정되었다(Table 4).
- 개선 효과가 높으려면 증상이 완화된 피험자의 비율이 높아야 한다. 본 연구에서 WOMAC 점수가 20% 이상 개선되고 VAS 통증점수가 10 mm 이상 호전된 피험자도 HT008군이 글루코사민군보다 유의하게 많았다. 이 결과는 HT008이 골관절염의 증상을 개선시키는 효과가 높다는 것을 나타낸다.
- 70 이었다. 섭취 4주 후 글루코사민군(p=0.006), HT008군(p=0.017) 모두 유의하게 점수가 감소하여 호전되었으나 군간 유의한 차이가 없었다(p=0.736). 글루코사민군은 섭취 4주에서 8주로 갈수록 호전되지 않았고, 오히려 점수가 증가하여 최종 점수의 유의한 차이가 없었으나 HT008군은 8주로 갈수록 호전되어 기능의 유의한 향상을 보였다(p<0.
- 001). 시험 완료시점인 8주 후 HT008군에서 글루코사민군에 비해 관절의 기능상태가 현저히 높았으며 두 군간 차이의 통계적 유의성이 인정되었다(Table 2, p=0.014).
- 연구 시작 전과 종료 후 진행된 혈액 검사에서는 각 항목의 전후 비교 시에 통계적 유의성은 발견되지 않았다. GGT 가 소폭 상승한 사람이 글루코사민군 2명, HT008군 1명이 있었으나 AST, ALT, GGT, billirubin, BUN, creatinine, CRP, ESR 항목에서 글루코사민군과 HT008군 모두 전후 차이가 없었다(Table 6).
- 본 연구에서 WOMAC 점수가 20% 이상 개선되고 VAS 통증점수가 10 mm 이상 호전된 피험자도 HT008군이 글루코사민군보다 유의하게 많았다. 이 결과는 HT008이 골관절염의 증상을 개선시키는 효과가 높다는 것을 나타낸다.
- LFI는 슬관절 부위의 골관절염 평가를 위하여 특별히 개발된 지표로 통증・불편감, 최대보행거리, 일상생활의 3가지 항목으로 구성되어 점수를 합산하여 중등도를 평가할 수 있다. 이 결과로 보아 HT008을 섭취하면 통증, 뻣뻣함, 관절기능저하 등을 현저히 개선하지만 글루코사민은 이 효과가 크지 않은 것으로 생각된다.
- 이상의 결과로 보아 HT008은 골관절염 환자의 통증, 뻣뻣함, 관절기능저하를 호전시켜 줌으로서 관절기능을 개선시키는 것으로 생각된다.
- 이상의 결과로 보아 HT008은 글루코사민보다 골관절염에 더 효과적일 뿐만 아니라 8주 이상 섭취하더라도 이상반응이 없고 안전한 것으로 생각된다.
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