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문제 정의
- 이는 높은 수치의 호모시스테인이 세로토닌, 도파민 등과 같은 신경전달물질의 전구물질 농도를 낮추는 것과 연관이 있고, 결국 도파민과 세로토닌 합성을 저해하여 우울증상을 유발하기 때문인 것으로 알려져 있다.13,14) 본 논문은 한국인에서 혈중 호모시스테인이 인지기능장애와 연관된다는 여러 연구 결과를 기초로 경도인지장애와 알쯔하이머형 치매의 우울증상 유무에 따른 혈액검사결과를 분석해 보았다. 우울증 환자에서의 호모시스테인 농도에 대한 연구는 시행된 바가 있었지만, 경도인지장애 및 치매 환자에서의 우울증상 유무에 따른 연구는 이제까지 이루어진 바가 없었다.
- 본 연구는 경도인지장애 및 알쯔하이머형 치매 환자에서 우울증상 유무에 따른 혈중 호모시스테인의 차이를 알아보고자 시행하였다. 연구 결과 치매환자군 전체의 혈중 호모시스테인 농도가 경도인지장애군 전체의 농도보다 유의하게 높은 수치를 보였다.
제안 방법
- 모든 대상군에서 혈중 호모시스테인 농도를 측정하였는데, 12시간 이상 공복 후 오전에 환자의 상박에서 정맥 채혈하였다. 전혈은 시트르산 염이 포함된 진공채혈관에 담아 얼음으로 냉각 후 즉시 3,000rpm으로 10분 동안 원심분리하여 혈청을 -70℃로 냉동 보관하였다.
대상 데이터
- 2011년 9월부터 2014년 3월까지의 기간 동안 기억력 저하를 주소로 일산백병원 정신건강의학과 치매클리닉을 방문한 사람들 중 경도인지장애 및 알쯔하이머형 치매로 진단된 환자 86명을 대상으로 하여 병력청취, 정신상태검사, 신체검사, 신경인지기능검사, 혈액 검사를 수행하였다. Petersen 등15)이 제안한 진단기준에 따라 기억력 장애에 대한 주관적 호소가 있고, 일상생활 수행에 지장이 없으며, 전반적인 인지 기능은 유지하지만 동일 연령이나 교육 수준에 비하여 기억력이 떨어져 있고 치매의 진단 기준에 맞지 않는 군을 경도인지장애 환자군으로 분류하였다.
- Petersen 등15)이 제안한 진단기준에 따라 기억력 장애에 대한 주관적 호소가 있고, 일상생활 수행에 지장이 없으며, 전반적인 인지 기능은 유지하지만 동일 연령이나 교육 수준에 비하여 기억력이 떨어져 있고 치매의 진단 기준에 맞지 않는 군을 경도인지장애 환자군으로 분류하였다. 또한 DSM-IV 진단기준에 의해 알쯔하이머형 치매로 진단된 환자들 중 MMSE-KC(Korean version of Mini Mental State Examination in the CERAD-K) 23점 이하,16,17) 65세 이상인 환자를 대상으로 하였다. 알쯔하이머형 치매 이외에 다른 원인에 의한 치매로 진단받았거나, 두부 외상 또는 뇌 손상의 과거력, 신경퇴행성 질환(파킨슨병, 헌팅톤병 등), 약물 남용의 과거력이 있거나 갑상선기능 이상이나 기타 인지기능에 장애를 줄 수 있는 내과적 문제가 있는 환자 및 동반된 정신병적 혹은 기분 장애가 있는 환자는 연구에서 제외하였다.
- 본 연구에 포함된 환자들은 총 86명이었으며 경도인지장애군은 41명, 알쯔하이머형 치매군은 45명이었다. 경도인지장애군 중 K-GDS 점수가 16점 이상인 군은 19명, 16점 미만인 군은 22명이었고, 알쯔하이머형 치매군 중 K-GDS 점수가 16점 이상인 군은 25명, 16점 미만인 군은 20명이었다.
데이터처리
- 05 이하인 경우 통계적으로 의미 있는 것으로 판정하였다. Independent t-test를 사용하여 경도인지장애와 알쯔하이머형 치매군 간의 호모시스테인 농도를 비교하였고, 이후 같은 방법으로 경도인지장애군 중 우울증이 있는 군과 없는 군에서의 호모시스테인 농도 차이, 알쯔하이머형 치매군 중 우울증이 있는 군과 없는 군에서의 호모시스테인 농도 차이를 분석하였다. 대상자의 MMSE-KC, GDS, CDR과 혈중 호모시스테인 농도 사이의 상관 관계는 Pearson’s correlation을 사용하여 분석하였다.
- Statistical significance was tested by Independent t-test. * : significant p＜0.
- Statistical significance was tested by Pearson’s correlation.
- 대상자의 MMSE-KC, GDS, CDR과 혈중 호모시스테인 농도 사이의 상관 관계는 Pearson’s correlation을 사용하여 분석하였다.
- 본 연구에서는 인지기능과 혈중 호모시스테인 농도와의 연관성을 보기 위해 Pearson’s correlation을 시행하였다.
- 자료는 Statistical Package for Social science(SPSS) 15.0 for windows를 사용하여 분석하였고 p값이 0.05 이하인 경우 통계적으로 의미 있는 것으로 판정하였다. Independent t-test를 사용하여 경도인지장애와 알쯔하이머형 치매군 간의 호모시스테인 농도를 비교하였고, 이후 같은 방법으로 경도인지장애군 중 우울증이 있는 군과 없는 군에서의 호모시스테인 농도 차이, 알쯔하이머형 치매군 중 우울증이 있는 군과 없는 군에서의 호모시스테인 농도 차이를 분석하였다.
이론/모형
- 영어판 CERAD평가집에 포함된 MMSE(이하 CERADMMSE)는 Folstein 등이 개발한 MMSE 중 일부 검사의 질문 내용 및 채점 기준을 구체적으로 기술하는 등 약간의 수정을 가했으나 전체적인 검사 구성에 있어서는 Folstein MMSE와 거의 같다. MMSE-KC의 경우 CERAD-MMSE의 질문 내용 및 방법, 채점 기준 등을 충실히 따라 번안하되, 일부 문항의 경우 기존에 한국에서 널리 사용되어온 MMSE-K를 참고하였다.
- 전혈은 시트르산 염이 포함된 진공채혈관에 담아 얼음으로 냉각 후 즉시 3,000rpm으로 10분 동안 원심분리하여 혈청을 -70℃로 냉동 보관하였다. 혈중 호모시스테인 농도는 혈청에서 IMx kit를 사용하여 형광 편광 면역 검사법으로 측정하였다.
- 환자들의 전반적인 인지기능 및 심각도의 단계 평가는 한국판 간이정신상태검사(MMSE-KC)18)와 전반적 퇴화척도(Global Deterioration Scale, GDS),19) 치매임상평가척도(Clinical dementia rating, CDR)20)를 이용하여 측정하였고, 우울증상 유무에 대한 평가는 한국판 노인우울척도(Korean version of Geriatric Depression Scale, K-GDS)21,22)를 통해 측정하였다.
성능/효과
- 17세였으며, 성별은 경도인지장애군이 남성 14명, 여성 27명, 알쯔하이머형 치매군은 남성 24명, 여성 21명으로 이는 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다. MMSE-KC, GDS, CDR은 두 군 간에 각각 의미있는 차이를 보였다(Table 1).
- 각 군의 평균 연령은 경도인지장애군이 76.17±7.37세, 알쯔하이머형 치매군은 76.40±8.17세였으며, 성별은 경도인지장애군이 남성 14명, 여성 27명, 알쯔하이머형 치매군은 남성 24명, 여성 21명으로 이는 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
- 같은 방법으로 치매군도 우울증이 있는 군과 우울증이 없는 군으로 나누었고, 혈중 호모시스테인 농도는 우울증이 있는 군에서 14.11±4.19μmol/L, 우울증이 없는 군에서 14.37±5.18μmol/L이었지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 2).
- 경도인지장애군 전체와 알쯔하이머형 치매군 전체에서 혈중 호모시스테인 농도는 각각 10.77±4.87μmol/L, 14.23±4.60μmol/L으로 유의한 차이를 나타내었다.
- 또한 본 연구에서 경도인지장애군 중 우울증상이 있는 군에서 혈중 호모시스테인 농도가 우울증상이 없는 군에 비해 의미있게 높은 수치를 보였다. 그러나 치매환자군에서는 우울증상 유무에 따른 호모시스테인 농도 차이를 보이지 않았다.
- 연구 결과 치매환자군 전체의 혈중 호모시스테인 농도가 경도인지장애군 전체의 농도보다 유의하게 높은 수치를 보였다. 또한 혈중 호모시스테인 농도와 인지기능척도인 MMSE, GDS, CDR과는 모두 의미있는 상관관계를 나타내었다. 이는 혈중 호모시스테인 농도가 인지기능저하와 연관이 있다고 밝힌 Quadri 등11)의 연구결과와도 일치하였다.
- 혈중 호모시스테인 농도와 MMSE-KC는 유의한 음의 상관 관계를 보였고, CDR은 유의한 양의 상관 관계를 보였다. 또한 혈중 호모시스테인과 GDS는 유의한 양의 상관 관계를 보였다(Table 3).
- 첫째, 표본 수가 상대적으로 적었다는 점이었고 둘째로는 흡연, 음주 및 운동 등과 같은 건강 관련 행동과 심혈관계 질환의 위험인자 등과 같은 외부인자가 적절히 통제되지 않았다는 점이다. 마지막으로 우울증상에 대한 유무를 우울증 진단기준이 아닌 우울증상 척도로만 구분지었다는 점이다.
- 본 연구는 경도인지장애 및 알쯔하이머형 치매 환자에서 우울증상 유무에 따른 혈중 호모시스테인의 차이를 알아보고자 시행하였다. 연구 결과 치매환자군 전체의 혈중 호모시스테인 농도가 경도인지장애군 전체의 농도보다 유의하게 높은 수치를 보였다. 또한 혈중 호모시스테인 농도와 인지기능척도인 MMSE, GDS, CDR과는 모두 의미있는 상관관계를 나타내었다.
- 좀 더 세분화하여 경도인지장애군을 우울증상이 있는 군과 우울증상이 없는 군으로 나누어 비교하였을 때, 혈중 호모시스테인 농도는 우울증상이 있는 군에서 12.70±6.20μmol/L, 우울증상이 없는 군에서 9.11±2.43μmol/L으로 유의한 차이를 보였다.
- 호모시스테인과 우울증과의 연관성에 대해 정립된 기전은 없지만 몇 가지 가설은 대두되고 있다. 첫째, 메티오닌으로 변환되지 못한 호모시스테인이 세로토닌, 도파민 등과 같은 신경전달물질의 전구물질 농도를 낮추게 되어, 결국 도파민과 세로토닌합성을 저해하여 우울증을 유발한다는 것이다.13,14) 둘째, 호모시스테인이 흥분성 글루타메이트 수용체 중 하나인 NMDA수용체에 결합하여 촉진제의 역할을 하면 시냅스 전달에 영향을 주어 과흥분으로 인한 독성이 발생할 수 있다는 것이다.
- 본 연구에서는 몇 가지 제한점이 있었다. 첫째, 표본 수가 상대적으로 적었다는 점이었고 둘째로는 흡연, 음주 및 운동 등과 같은 건강 관련 행동과 심혈관계 질환의 위험인자 등과 같은 외부인자가 적절히 통제되지 않았다는 점이다. 마지막으로 우울증상에 대한 유무를 우울증 진단기준이 아닌 우울증상 척도로만 구분지었다는 점이다.
- 본 연구에서는 인지기능과 혈중 호모시스테인 농도와의 연관성을 보기 위해 Pearson’s correlation을 시행하였다. 혈중 호모시스테인 농도와 MMSE-KC는 유의한 음의 상관 관계를 보였고, CDR은 유의한 양의 상관 관계를 보였다. 또한 혈중 호모시스테인과 GDS는 유의한 양의 상관 관계를 보였다(Table 3).
후속연구
- 2) 경도인지장애는 알쯔하이머형 치매의 전구 단계로 알려져 있는데 매년 10~15%의 경도인지장애가 알쯔하이머형 치매로 이환된다고 한다. 그리고 치매 뿐만 아니라 경도인지장애에서도 우울증상 등과 같은 신경정신증상이 흔히 나타나며, 이러한 인지기능장애와 신경정신증상의 조기 발견 및 조기 치료가 신경퇴행성 질환으로의 진행을 방지하고 신경인지기능의 손상을 예방하는데 있어 큰 도움이 될 것이다.3,4) 치매의 진단에 도움을 줄 수 있는 검사들은 여러 가지가 있다.
- 우울증 환자에서의 호모시스테인 농도에 대한 연구는 시행된 바가 있었지만, 경도인지장애 및 치매 환자에서의 우울증상 유무에 따른 연구는 이제까지 이루어진 바가 없었다. 본 연구 결과를 통하여 치매 환자에서의 우울증상 진단과 치료에 도움을 받을 수 있을 것으로 기대한다.
- 본 연구 결과를 포함한 이제까지의 연구들을 살펴보면 치매나 우울증이 의심되는 환자를 대상으로 혈중 호모시스테인 농도를 측정하는 것이 진단에 도움이 될 수 있을 것으로 예상된다. 치매 또는 우울증에서 혈중 호모시스테인 농도가 상승하므로 이를 분해하는데 도움을 주는 비타민 B12, 엽산 등의 투여가 치료적으로 도움이 될 수 있겠다.
- 현재까지 치매환자군의 신경정신증상과 호모시스테인이 연관된다는 일부 연구는 있었지만 치매환자군과 경도인지장애군에서의 우울증상 유무에 따른 호모시스테인 농도에 대한 구체적인 연구는 없었다. 본 연구는 향후 우울증상 등 신경정신증상을 수반한 인지기능장애 환자들의 진단 및 치료적 접근에 도움을 줄 수 있는 의미있는 연구라고 생각되며 향후 이에 대한 좀 더 대규모의 장기 추적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- Chen 등과 동일한 결과가 나오지 않은 이유는, 앞에서 언급한 인지기능장애를 유발하는 호모시스테인의 병리 기전과 우울증상을 일으키는 호모시스테인의 기전이 상호 복합적으로 중복 작용하였고, 호모시스테인 농도에 영향을 줄 수 있는 기저질환에 대한 평가가 충분히 이루어지지 않아 두 군 간에 유의한 차이를 나타내지 않은 것으로 보인다. 향후에 본 연구방법에서 사용한 우울증상 척도가 아닌, 우울증의 진단기준을 적용해본다면 좀 더 뚜렷한 차이를 기대해 볼 수 있겠다.
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