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문제 정의
- 이후 저자들은 실제로 약물감시사업의 인과성평가 업무를 수행하는 과정에서 선행 연구 때 보고된 사례 이외에 지속적으로 좀 더 많은 수의 한약약물유해반응 사례를 확보할 수 있었다. 또한 이들을 평가 분석하는 과정에서 평가자간의 인과성평가의 차이가 있음을 확인하고 차이점을 분석하였으며, 시스템상 부정확한 정보를 확인하여 수정하는 과정을 통하여 양질의 한약약물유해반응 자료를 확보하고 분석할 수 있었는바 그 결과를 보고하고, 이를 바탕으로 한약의 약물감시제도에 대해 제안하고자 한다.
제안 방법
- KA를 적용한 177건 중 이 항목에 대한 정보가 제공된 경우는 한방파스 2건과 봉독 1건(투여부위 장애), 마황 1 건(불면)이 전부였다. 기존의 약리학적, 독성학적 연구 외에도 제한적이지만 이미 문헌에 보고된 한약의 안전성에 대한 근거 중 적절한 것들을 취합하고, 이번 연구처럼 약물감시체계에서 얻은 임상 정보를 바탕으로 한약의 안전성에 대한 DB를 구축해야 한다.
- 의심약물로 지목된 한약을 크게 외용약과 내복약으로 구분하였다. 내복약은 다시 제제와 탕제로 나누고, 각각의 약물은 포장 단위 별로 평가하였다. 제제에는 보험엑스제, 기타 비보험 시판 제제 외에도 원내에서 조제한 환산제가 포함되었다.
- 또한 2차 평가 도구로 약물유해반응 인과성평가를 위한 한국형알고리즘 버전 2.0(이하 KA)을 적용 하여 인과성 평가를 추가 시행하였다(Appendix II). KA는 시간적 선후관계, 감량 또는 중단반응, 유해 사례의 과거력, 병용약물의 효과, 비약물요인의 영향, 허가사항 반영여부(기존에 알려진 지식), 재투여 반응, 검사결과의 8개 항목에 대해 점수를 매기고 합산 결과를 기준으로 인과성을 평가하는 점수형 알고리즘이다.
- 보고서 및 원내 EMR을 통해 약물유해반응 발생 전후로 복용 중이던 약물을 추적하여 약물유해반응 발생 당시 의심약물 외에 다른 약물을 병용하고 있었는지 조사하였다. 이때 약물 병용 상황은 의심약물로 지목된 한약만을 단독으로 복용하고 있던 경우와 기타 약물을 병용하고 있던 경우로 크게 구분하였으며, 기타 약물을 병용한 경우는 병용 약물의 종류에 따라 병용약물이 한약, 양약, 혹은 한약+양약인 경우로 다시 구분하였다.
- 연구자들은 UMC 지표를 적용하여 possible, probable/likely, certain으로 판정된 경우 의심약물과 유해사례 간의 인과관계를 배제할 수 없으므로 이러한 사례들을 선별하여 약물유해반응으로 간주하였다.
- UMC 지표는 시간적 선후관계, 투여중단 혹은 재투약 정보, 병용약물이나 수반질환 등 다른 원인에 의한 설명 가능성 여부를 기준으로, 약물과 유해사례 간의 인과 관계를 확실함(certain), 상당히 확실함(probable/ likely), 가능함(possible), 가능성 적음(unlikely), 평가곤란(conditional/unclassified), 혹은 평가불가(unassessible/unclassifiable)로 분류한다12). 연구자들은 센터 평가진이 이미 UMC 자료를 사용하여 평가 완료했거나 혹은 평가하지 못하고 남겨둔 사례를 포함한 모든 사례에 대해 같은 지표로 인과성 평가를 재시행하였고, 센터 평가진의 평가 결과와 비교하였다.
- 의심약물로 지목된 한약을 크게 외용약과 내복약으로 구분하였다. 내복약은 다시 제제와 탕제로 나누고, 각각의 약물은 포장 단위 별로 평가하였다.
- 이 연구는 보건복지부 한의약선도기술개발사업에서 지원하는 ‘한약에 의한 약물유해반응 관찰을 위한 전향적 코호트 구축(HI13C0656)’ 과제를 통해 수행되었다.
- WHO-ART는 신체기관계분류(System-Organ Classes, SOC), 상위용어(High Level Terms, HLT), 우선순위 용어(Preferred Terms, PT), 하위포함용어(Included Terms, IT)의 4단계로 구성되어 있다17). 이 연구에서는 신고된 약물유해반응의 종류를 WHO-ART의 PT에 따라 구분하고, 각 PT의 소속 SOC에 따른 발생 빈도를 분석하였다.
- 이 연구에서는 한약을 포장단위로 평가했다. 그 결과, 같은 약물에 대해 동일한 유해반응이 2회 이상 반복 보고된 경우는 매우 드물었다.
- 보고서 및 원내 EMR을 통해 약물유해반응 발생 전후로 복용 중이던 약물을 추적하여 약물유해반응 발생 당시 의심약물 외에 다른 약물을 병용하고 있었는지 조사하였다. 이때 약물 병용 상황은 의심약물로 지목된 한약만을 단독으로 복용하고 있던 경우와 기타 약물을 병용하고 있던 경우로 크게 구분하였으며, 기타 약물을 병용한 경우는 병용 약물의 종류에 따라 병용약물이 한약, 양약, 혹은 한약+양약인 경우로 다시 구분하였다.
- 약물유해사례 발생 전후에 탕제의 구성 한약재 중 일부가 추가 제외되거나 용량이 바뀌어 탕제 전체가 아니라 개별 한약재를 의심약물로 지목할 수 있는 경우에도 1차적으로는 포장단위인 탕제를 의심약물로 간주하였다. 이후 2차적으로 탕제 내 개별 한약재를 의심약물로 지목할 수 있는 경우를 따로 모아 분석하였다.
- 연구자들은 위에서 재검토한 보고서에 의거하여 의심약물과 유해사례의 조합을 생성하였다. 즉, 하나의 보고서에 한 개 이상의 의심약물 혹은 한 개 이상의 유해사례가 포함되어 있는 경우 이를 분리하여 하나의 의심약물에 하나의 유해사례씩 짝지은 조합을 생성하고 이를 한 건의 사례로 간주하였다. 예를 들어 1건의 보고서에 의심약물로 A와 B가 지목되고, C와 D의 유해사례가 입력되어 있으면, A-C/ A-D/ B-C/ B-D 총 네 건의 조합이 생성된다.
대상 데이터
- 허가사항 반영여부(기존에 알려진 지식)를 확인하기 위해 드러그인포(http://www.druginfo.co.kr), 한국한의학연구원 전통의학정보포털의 한약처방검색 데이터베이스(http://oasis.kiom.re.kr/pres/prbaseSearch.jsp), 전국한의과대학 본초학교과서13) , WHO Monographs on Selected Medicinal Plants14) , 한약재 안전 및 품질관리 규정(식품의약품안전처 고시 제2013-7호, 제 2장 규격품 관리 제7조 용기 또는 포장의 기재사항의 별표 1. 독성주의한약재 21개 품목)을 참고하였다.
- 1개의 의심약물에 1개의 유해사례를 조합하여 총 177건의 사례를 생성하였다.
- 2012년 4월부터 2014년 12월까지 33개월간 원내 EMR의 자발적 약물부작용보고 시스템을 통해 보고된 부작용 사례 중 의심약물이 동국대학교 일산한방 병원(입원, 외래, 응급실)에서 처방한 한약인 경우를 선별하여 분석하였다.
- 그러나 당시에는 시스템을 구축하기는 하였으나 체계적 관리가 미흡하여 보고 건수가 적었으며, 연구자 단독으로 인과성 평가를 수행하여 연구의 객관성을 확보하는데 부족한 측면이 있었다. 이에 저자들은 권 등의 선행연구 이후 2012년 4월부터 2014년 12월까지 같은 시스템에 축적된 부작용 보고서를 새롭게 확보하여 101건의 보고서에서 163건의 약물유해반응을 확인하였다.
- 약물유해반응을 일으킨 탕제 중 특정 약재를 의심약물로 지목할 수 있었던 사례는 6건의 보고서를 통하여 확인되었다. 지목된 한약재는 총 9종이었고, 15건의 약물-유해사례 조합이 생성되었는데 이는 각각 구기자-구토, 신이-구토, 신이-설사, 계지-설사, 모려분-설사, 황기-설사, 마황-불면, 모과-가려움증, 모과-두드러기, 모과-설사, 모과-속쓰림, 오미자-가려움증, 오미자-혈당증가, 녹각교-가려움증, 녹각교-혈당증가였다. 이를 SOC별로 구분했을 때 하나의 SOC에 동일한 약재가 2회 이상 등장한 경우는 신이(辛荑, Magnoliae Flos)로 신이-구토, 신이-설사와 같은 위장관계 장애가 각 1회씩 보고되었다.
데이터처리
- 약물유해반응이 발생한 환자들의 성별과 연령 분포를 확인하고, 전체 집단 및 남녀별 평균 연령과 표준편차를 구하였다.
이론/모형
- WHO-UMC에서 개발한 약물유해사례 코드 체계인 WHO-Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) 092 버전을 기준으로 약물유해반응을 분류하였다. WHO-ART는 신체기관계분류(System-Organ Classes, SOC), 상위용어(High Level Terms, HLT), 우선순위 용어(Preferred Terms, PT), 하위포함용어(Included Terms, IT)의 4단계로 구성되어 있다17).
- 약물유해반응의 중증도 평가를 위해 식약처의 중증도 기준과 LDS scale을 사용하였다. 식약처의 중증도 기준은 약물유해반응이 일상생활 수행 능력에 미치는 영향 등을 근거로 약물유해반응을 경증 (mild), 중등증(moderate), 중증(severe)으로 구분한다(Appendix III)12) .
- 의심약물과 유해사례간의 인과관계를 평가하기 위해 1차적으로 WHO-UMC 인과성평가 지표(이하 UMC 지표)를 사용하였다(Appendix I). UMC 지표는 시간적 선후관계, 투여중단 혹은 재투약 정보, 병용약물이나 수반질환 등 다른 원인에 의한 설명 가능성 여부를 기준으로, 약물과 유해사례 간의 인과 관계를 확실함(certain), 상당히 확실함(probable/ likely), 가능함(possible), 가능성 적음(unlikely), 평가곤란(conditional/unclassified), 혹은 평가불가(unassessible/unclassifiable)로 분류한다12).
성능/효과
- 3%)이 많았다(Table 3). 대상 환자의 연령 분포는 1세에서 89세 사이였으며, 남녀 모두 50대의 빈도가 가장 높았고, 남성보다 여성의 평균 연령이 더 높았다(Table 3).
- 연구자들은 센터 평가진에서 인과관계를 판단하지 못했거나(unclassified로 분류한 경우) 평가하지 않은 사례를 포함하여 시스템에 보고된 모든 사례에 UMC 지표를 적용하였고, 그 결과 총 177건 모두를 probable, possible, 혹은 unlikely 중 하나로 분류할 수 있었다(Table 1). 센터 평가진에서 인과관계 평가를 보류한 사례 73건을 제외한 104건 중 센터 평가 진과 연구자들의 평가 결과가 일치한 사례는 88건 (84.6%)이었고, 불일치하는 사례는 16건(15.4%)이었으며, 이중에는 센터 평가진이 probable로 분류한 것을 연구자가 possible로 바꾼 것이 2건, possible을 unlikely로 바꾼 것이 8건, possible을 probable로 바꾼 것이 6건 이었다.
- 식약처의 중증도 기준을 적용한 결과, 약물유해반응 163건 중 159건(97.5%)이 경증(mild)이었고, 나머지 4건(2.5%)은 중등증(moderate)이었으며, 심각한 유해사례는 없었다. LDS scale을 적용해도 동일한 결과가 도출되었다.
- 1%)이 그 뒤를 이었다. 약물유해반응의 빈도를 SOC별로 살펴보면, 위장관계 장애가 68 건(41.5%)으로 가장 많았고, 피부와 부속기관 장애가 42건(25.8%)이었으며 이 두 종류의 SOC가 110 건으로 전체의 67.5%를 차지했다(Table 4).
- 연구자들은 센터 평가진에서 인과관계를 판단하지 못했거나(unclassified로 분류한 경우) 평가하지 않은 사례를 포함하여 시스템에 보고된 모든 사례에 UMC 지표를 적용하였고, 그 결과 총 177건 모두를 probable, possible, 혹은 unlikely 중 하나로 분류할 수 있었다(Table 1). 센터 평가진에서 인과관계 평가를 보류한 사례 73건을 제외한 104건 중 센터 평가 진과 연구자들의 평가 결과가 일치한 사례는 88건 (84.
- 이 연구를 통해 확보한 163건의 한약약물유해반응을 살펴보면, 약물유해반응의 종류로 가장 많은 것은 위장관계 장애였고, 그 다음이 피부와 부속기관 장애였으며, 이 둘을 합치면 전체의 67.5%에 달하였다. 이는 선행연구 뿐만 아니라, 식약청에 보고된 일반적인 약물유해반응 자료를 분석한 유 등22)의 연구 결과와도 일치하여, 한약에 의한 약물유해반응 유형이 일반적인 합성의약품과 크게 다르지 않다는 사실을 반영한다.
- 이후 저자들은 실제로 약물감시사업의 인과성평가 업무를 수행하는 과정에서 선행 연구 때 보고된 사례 이외에 지속적으로 좀 더 많은 수의 한약약물유해반응 사례를 확보할 수 있었다. 또한 이들을 평가 분석하는 과정에서 평가자간의 인과성평가의 차이가 있음을 확인하고 차이점을 분석하였으며, 시스템상 부정확한 정보를 확인하여 수정하는 과정을 통하여 양질의 한약약물유해반응 자료를 확보하고 분석할 수 있었는바 그 결과를 보고하고, 이를 바탕으로 한약의 약물감시제도에 대해 제안하고자 한다.
- 전체 177건에 대해 KA 총점을 기준으로 평가한 결과, 앞서 연구자들이 UMC 지표를 적용하여 평가한 결과와 모두 일치하였다. KA의 각 세부 항목에 대해 평가의 근거가 될 수 있는 정보를 확보하지 못한 사례는 시간적 선후관계를 확인하기 어려운 사례가 2건 있었으며, 감량 또는 중단반응을 확인하지 못한 사례가 129건 있었고, 비약물요인의 영향을 배제하기 어려운 사례가 118건 등이었다(Table 2).
- 전체 약물유해반응 163건 중 124건(76.1%)이 탕제에 의한 약물유해반응이었으며, 여기에는 66종의 탕제가 포함되었다. 탕제에 의한 약물유해반응은 남성보다 여성(68.
- 총 36건(22.1%)에서 17종의 한약 제제가 의심약물로 지목되었다. 제제에 의한 약물유해반응은 남성(30.
- 하나의 SOC에 같은 약물이 2회 이상 보고된 경우는 피부와 부속기관 장애에 가미보아탕, 가미삼황탕, 가미원탕, 가미청열탕, 고삼호마산, 귀비탕, 당귀 수산, 생화탕, 자감초탕, 청심연자탕, 향사육군자탕 등이었고, 위장관계 장애를 일으킨 것은 가미원탕, 가미보아탕, 가미원탕, 방풍통성산, 보양환오탕, 보중익기탕, 시호소간탕, 엄씨통규탕, 청심연자탕, 청혈강기탕 등이었으며(Table 8), 하나의 약물유해반응에 같은 탕제 약물이 2회 이상 보고된 경우는 가미보아탕-구토(2건)의 단 1개 조합 뿐이었다.
후속연구
- 한약에 대한 전국 규모의 자발적 약물부작용보고 시스템을 구축하여 한약의 안전성에 관한 양질의 데이터를 축적하고, 수집된 정보를 한약관련 약물감시 제도 전문가가 평가하여 과학적 근거가 있는 자료를 산출해야 비로소 소비자가 수긍하고 한약의 안전성에 대한 신뢰를 회복할 수 있을 것이다. 이러한 작업은 다른 누구도 아닌, 한의계가 정부에 요구하고 자발적으로 나서서 수행하여야 한다.
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