불면장애에 대한 혈부축어탕의 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구 Herbal Medicine (Hyeolbuchukeo-tang, Xuefu Zhuyu Decoction) for Insomnia Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials원문보기
Objectives: The present study aimed to provide clinical evidence on the effect of herbal medicine, Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction for the treatment of primary insomnia using a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Methods: This study included RCTs t...
Objectives: The present study aimed to provide clinical evidence on the effect of herbal medicine, Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction for the treatment of primary insomnia using a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Methods: This study included RCTs that verified the effects of Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction for the treatment of primary insomnia. Literature searches of English, Chinese and Korean databases were performed, and the selected literature was assessed for investigating the risk of bias. Results: The analysis included 10 RCTs. The Chinese Classification of Mental Disorders-3 was most frequently used to define the diagnostic criteria for Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction intervention in patients with primary insomnia. The effective rate was the most commonly used outcome measure. A meta-analysis revealed that the effective rate, the Pittsburgh Sleep Quality Index, and the Athens Insomnia Scale in the Modified Xuefu Zhuyu decoction (MXZD) group were higher compared to Western Medicine (WM) group (RR: 1.17, 95% Cl: 1.08 to 1.26, p<0.0001, $I^2$=0/MD: -1.29, 95% Cl: -2.09 to -0.49, p=0.002, $I^2$=0%/MD: -0.99, 95% Cl: -1.81 to -0.18, p=0.02, $I^2$=15%). The effective rate of the MXZD+WM group was significantly different compared to the WM group (RR: 1.28, 95% Cl: 1.11 to 1.47, p=0.0006, $I^2$=2%). The included RCTs were of relatively poor quality and had small sample sizes. Conclusions: Treatment with Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction was found to be effective in treating primary insomnia. However, the included RCTs were of relatively poor quality and had small sample sizes. It is hypothesized that this study could serve as a foundation for further clinical studies on the development of diagnosis and treatment methods for primary insomnia based on Korean medicine.
Objectives: The present study aimed to provide clinical evidence on the effect of herbal medicine, Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction for the treatment of primary insomnia using a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Methods: This study included RCTs that verified the effects of Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction for the treatment of primary insomnia. Literature searches of English, Chinese and Korean databases were performed, and the selected literature was assessed for investigating the risk of bias. Results: The analysis included 10 RCTs. The Chinese Classification of Mental Disorders-3 was most frequently used to define the diagnostic criteria for Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction intervention in patients with primary insomnia. The effective rate was the most commonly used outcome measure. A meta-analysis revealed that the effective rate, the Pittsburgh Sleep Quality Index, and the Athens Insomnia Scale in the Modified Xuefu Zhuyu decoction (MXZD) group were higher compared to Western Medicine (WM) group (RR: 1.17, 95% Cl: 1.08 to 1.26, p<0.0001, $I^2$=0/MD: -1.29, 95% Cl: -2.09 to -0.49, p=0.002, $I^2$=0%/MD: -0.99, 95% Cl: -1.81 to -0.18, p=0.02, $I^2$=15%). The effective rate of the MXZD+WM group was significantly different compared to the WM group (RR: 1.28, 95% Cl: 1.11 to 1.47, p=0.0006, $I^2$=2%). The included RCTs were of relatively poor quality and had small sample sizes. Conclusions: Treatment with Hyeolbuchukeo-tang or Xuefu Zhuyu decoction was found to be effective in treating primary insomnia. However, the included RCTs were of relatively poor quality and had small sample sizes. It is hypothesized that this study could serve as a foundation for further clinical studies on the development of diagnosis and treatment methods for primary insomnia based on Korean medicine.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 현재까지 이루어진 불면에 대한 한약치료 가운데 특히 혈부축어탕의 무작위대조임상연구에 대하여 체계적으로 고찰하여 그 효과를 알아보고 임상적 근거 자료를 마련하고자 본 연구를 시행하여 보고자 하는 바이다.
본 연구에서는 불면에 대한 한약치료 가운데 특히 혈부축 어탕의 효과에 대하여 파악하기 위해 2017년 10월 1일까지 발표된 연구 논문을 분석한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
본 연구에서는 현재까지 이루어진 불면에 대한 한약치료 가운데 특히 혈부축어탕의 무작위대조임상연구에 대하여 체계적으로 고찰하여 그 효과를 알아보고 임상적 근거 자료를 마련하고자 하였다.
제안 방법
2017년 10월 1일까지 선별된 10편의 무작위대조임상연구 논문을 통해 불면에 대한 한약치료 가운데 특히 혈부축 어탕의 효과에 대해서 살펴보았다. 국내에서는 불면증을 대략 여섯 가지의 유형, 즉 사결불수(思結不睡), 영혈부족(營血不足), 음허내열(陰虛內熱), 심담허겁(心膽虛怯), 담연울결 (痰涎鬱結), 위중불화(胃中不和) 8) 로 나누고 있으나, 국내의 변증 유형과 달리 혈부축어탕 등의 어혈변증과 관련된 처방이 불면에 사용됨을 알 수 있다.
독립된 2명의 연구자(DHK, SHL)가 진행하였으며 각자 검색된 결과를 상호 비교하여 누락되는 연구가 없게끔 하였다. 검색식으로 검색된 문헌들의 서지정보는 서지관리 프로그램인 Endnote X8을 활용하여 정리 및 관리하였으며 중복 제거 기능을 이용하여 검색된 논문들 중 중복되는 논문을 제거하였다. 1차로 제목(title)과 초록(abstract)을 보고 대상, 중재 및 연구구조상 관련 없는 논문을 배제하고, 2차로 선별된 논문들의 원문을 확보하여 다시 한 번 추가적인 정보를 얻어 포함기준에 맞지 않는 논문을 제외하였다.
대조군은 모두 양약 치료군이었으며, estazolam (n=5), alprazolam (n=3), diazepam (n=2) 순으로 사용되었다.
독립된 2명의 연구자(DHK, JHL)가 최종 선정된 연구들의 연구 설계, 연구 대상자, 진단도구, 평가지표, 주요결과 등에 대해 각각 분석하였다. 검토한 내용이 불일치하는 경우 제3의 연구자(KBK)의 자문을 구하여 합의를 거쳐 결정 하였다.
, 본연구에서도 RoB 도구를 이용한 비뚤림 위험 측정을 시행하고, 메타분석에 포함하였다. 독립된 2명의 연구자(DHK, SHK)가 세부 항목을 평가하였으며 의견이 불일치할 경우 2명의 연구자간의 합의 및 제3의 연구자(KBK)의 자문을 구하여 토의를 거쳐 합의하였다.
본 연구에 포함된 연구 중에서 중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 메타 분석하였다. 혈부축 어탕 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 6편과 PSQI를 비교한 연구 2편의 측정치를 합성한 결과 각각 양약 치료군에 비하여 통계적으로 현저한 차이를 나타내었고, AIS를 비교한 연구 2편의 경우에서도 유의한 차이를 나타내었다.
신체 혹은 정신적 질환과 동반한 불면을 배제하기 위해 심혈관, 폐, 간, 신장 등 조혈계통의 원발성 질환이 있는 경우와 동통, 발열, 해수 등 전신성 질환을 의심할 수 있는 증상이 나타나는 경우, 출혈성 질환이 있는 경우, 알코올 및 약물 의존, 우울장애, 불안장애 등의 정신질환이 있는 경우, 임산부 혹은 수유 여성 등을 기준으로 제시하였다
1차로 제목(title)과 초록(abstract)을 보고 대상, 중재 및 연구구조상 관련 없는 논문을 배제하고, 2차로 선별된 논문들의 원문을 확보하여 다시 한 번 추가적인 정보를 얻어 포함기준에 맞지 않는 논문을 제외하였다. 의견이 불일치할 경우 2명의 연구자간의 합의 및 제3의 연구자 (KBK)의 자문을 구하여 최종 포함여부를 결정하였다.
중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 양적 합성하여 유효성을 비교하였다. 혈부축어탕 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 6편, PSQI를 비교한 연구 2편, AIS를 비교한 연구 2편과 혈부축어탕과 양약의 병용 치료군과 양약 단독 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 2편의 결과를 합성하였다.
혈부 축어탕과 침 병용 치료를 겸한 경우 이혈(신문, 심, 신, 교감, 비, 피질하 등)에 왕불류행(王不留行)을 사용하여 자극하였으며, 3분/1회, 매일 3∼5회 시술에 대한 기술이 있었으나 시술자의 숙련도 및 교육 정도에 대해서는 언급이 없었다.
혈부축어탕과 침 병용 치료를 겸한 경우 이혈(신문, 심, 신, 교감, 비, 피질하 등)을 자침하였다.
대상 데이터
1. 총 10편의 무작위대조임상연구가 선정되었다.
10편의 연구에서 중재군의 병용 치료는 3편이었고 이중 혈부축어탕과 양약의 병용 치료를 겸한 경우는 2편으로 각각 diazepam (n=1)과 estazolam (n=1)이 사용되었다. 혈부 축어탕과 침 병용 치료를 겸한 경우 이혈(신문, 심, 신, 교감, 비, 피질하 등)에 왕불류행(王不留行)을 사용하여 자극하였으며, 3분/1회, 매일 3∼5회 시술에 대한 기술이 있었으나 시술자의 숙련도 및 교육 정도에 대해서는 언급이 없었다.
검색원으로는 중국 데이터베이스 검색 사이트인 중국학 술정보원 CNKI (Chinese National Knowledge Infrastructure Database, including China Academic Journals Full-text Database (CJFD), China Doctoral Dissertations and Masters’ Theses Full-text Database (CDMD)) 와 영문 데이터베이스 검색 사이트인 Pubmed, EMBASE, Cochrane Library, Google Scholar 그리고 국내 데이터베 이스인 국가과학기술정보센터(National Discovery for Science Leaders, NDSL), 한국교육학술정보원(Research Information Sharing Service, RISS), 전통의학정보포털 (Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS) 등 총 9개의 데이터베이스에서 2017년 10월 1일에 검색을 진행하였다(Appendix 1).
검색을 통해 CNKI (n=71), Google Scholar (n=2), Pubmed (n=0), EMBASE (n=0), Cochrane Library (n=0), NDSL (n=0), RISS (n=0), OASIS (n=0), KISS (n=0) 등 총 73편의 논문이 검색되었다. 독립된 2명의 연구자(DHK, SHL)가 1차로 제목(title)과 초록(abstract)을 보고 원발성 불면과 관계없는 연구(n=36), 혈부축어탕을 중재로 사용하지 않는 연구(n=9)을 제외하고 28편을 1차 선별하였다.
검색을 통해 CNKI (n=71), Google Scholar (n=2), Pubmed (n=0), EMBASE (n=0), Cochrane Library (n=0), NDSL (n=0), RISS (n=0), OASIS (n=0), KISS (n=0) 등 총 73편의 논문이 검색되었다. 독립된 2명의 연구자(DHK, SHL)가 1차로 제목(title)과 초록(abstract)을 보고 원발성 불면과 관계없는 연구(n=36), 혈부축어탕을 중재로 사용하지 않는 연구(n=9)을 제외하고 28편을 1차 선별하였다.
모든 연구에서 대조군은 양약을 투여하였으며 5편에서 estazolam를, 3편에서 alprazolam을, 2편에서 diazepam이 사용되었다. 이 약물들은 모두 벤조디아제핀 계열의 항불안제로 중국에서는 불면증 치료를 목적으로 자주 사용됨을 알 수 있었다.
본 연구에서 선정된 10편의 모든 연구에 대하여 RoB를 수행하였다(Fig. 2).
본 연구의 치료 방법은 혈부축어탕 치료군과 양약 치료군의 비교 연구가 7편, 혈부축어탕과 양약의 병용 치료군과 양약 단독 치료군을 비교한 연구가 2편, 혈부축어탕과 침 병용 치료군과 양약 단독 치료군을 비교한 연구가 1편이었다.
선정된 10편의 논문 중 5편 30-32,34,35) 에서 불면에 대해 ‘완고성(頑固性)’이라는 표현을 사용하였다.
선정한 연구는 총 10편이었고 그 중 9편에서 CCMD-3가 불면증의 진단 기준으로 사용되었고 1편에서 ICD-10, 1편 에서 DSM-IV을 사용하였다. 현재 중국의 정신과 전문의들이 정신질환의 진단에 CCMD-3를 가장 높은 비율(63.
연구 대상자 수는 50명에서 186명이었으며 평균 92.3명이었다.
중재 결과를 평가하기 위한 도구들을 살펴 보면 9편에서 유효율을 평가도구로 사용하였으며 PSQI를 사용한 것이 3편, AIS가 3편, Spitzer 1편, 양약감소율 1편, 중의변증평분 (中醫辨證評分) 1편이었다.
진단이 적합하지 않은 연구는 진단 도구가 언급되지 않았거나 ≪중약신약임상연구지도 원칙(中藥新藥臨床硏究指導原則)≫, ≪중의병증진단료효표준 (中醫病症診斷療效標準)≫, ≪중의임상병증진단료효표준(中 醫臨床病症診斷療效標準)≫, ≪신경병학(神經病學)≫, ≪실용중의정신병학(實用中醫精神病學)≫, ≪중의진단학(中醫診 斷學)≫ 등과 같이 진단 기준으로 언급된 문헌을 명확히 확인할 수가 없는 경우였다. 최종적으로 10편 28-37) 의 논문을 최종 분석에 사용하였다(Fig. 1).
중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 양적 합성하여 유효성을 비교하였다. 혈부축어탕 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 6편, PSQI를 비교한 연구 2편, AIS를 비교한 연구 2편과 혈부축어탕과 양약의 병용 치료군과 양약 단독 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 2편의 결과를 합성하였다.
혈부축어탕과 양약의 병용 치료를 겸한 경우 diazepam (n=1), estazolam (n=1)을 사용하였다.
데이터처리
3을 이용하 였다. 고정 효과 모형을 이용하여 메타분석을 수행하였으며, 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio, RR)와 양측 95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 표시하였고, 연속형 자료의 경우 평균차(mean difference, MD) 또는 표준화 평균차 (standardized mean difference, SMD)를 95% 신뢰구간과 함께 표시하였다. 통계학적 이질성은 Higgin’s I2 통계를 이용하여 검정하였다.
모든 논문에서 제시한 결과값에서 결측치는 없는 것으로 보고되어 불완전한 결과 자료에 대한 비뚤림은 ‘낮다’로 평가하였다.
통계학적 이질성은 Higgin’s I2 통계를 이용하여 검정하였다.
이론/모형
9편에서 CCMD-3 (The Chinese Classification of Mental Disorders-3, 중국정신질병분류방안여진단표준)을 이용하 였고, 1편에서 ICD-10 (10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 제 10차 개정판)을 이용하였으며 1편에서 DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV, 정신질환 진단 및 통계 편람)을 이용하였다.
연구대상의 선정기준은 사람을 대상으로 한 무작위대조 임상연구(Randomized Controlled Trial, RCT)를 포함하였다. 단일군 전후연구는 제외하였다.
통계학적 이질성은 Higgin’s I2 통계를 이용하여 검정하였다. 이질성이 과도한 경우, 변량 효과 모형 (Random effect model)을 활용하였다.
성능/효과
2. 진단 기준으로 CCMD-3가 가장 많이 사용되었으며, 중재 효과에 대한 평가 도구로는 유효율이 가장 많이 보고 되었다.
2편의 연구들의 측정치를 합성한 결과 양약 단독 치료군에 비하여 통계적으로 현저한 차이를 나타내었다(RR: 1.28, 95% Cl: 1.11 to 1.47, p=0.0006, I2 =2%) (Fig. 6).
2편의 연구들의 측정치를 합성한 결과 양약 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(MD: −0.99, 95% Cl: −1.81 to −0.18, p=0.02, I 2 =15%) (Fig. 5).
2편의 연구들의 측정치를 합성한 결과 양약 치료군에 비하여 통계적으로 현저한 차이를 나타내었다(MD: −1.29, 95% Cl: −2.09 to −0.49, p=0.002, I 2 =0%) (Fig. 4).
3. 모든 논문에서 양약 투여를 중재 방법으로 사용하였으며 사용된 양약은 estazolam, alprazolam, diazepam 순이 었으며 모두 벤조디아제핀 계열의 항불안제이다.
4. 메타 분석한 결과 혈부축어탕의 치료는 양약 치료보다 통계적으로 유의미하게 높은 유효율을 보였다.
5. 분석한 논문들의 연구 질이 비교적 낮았으며, 평가 항목에 대한 비뚤림의 위험이 대부분 불확실하다고 판단되었다.
6편의 연구들의 측정치를 합성한 결과 양약 치료군에 비하여 통계적으로 현저한 차이를 나타내었다(RR: 1.17, 95% Cl: 1.08 to 1.26, p＜0.0001, I2 =0) (Fig. 3).
다만 분석의 대상이 된 논문들의 수가 매우 적었고, 각연구들의 설계를 비교하였을 때 처방 및 복용량, 치료기간, 환자들의 병정기간이 상이한 점과 논문들의 질이 전반적으로 낮아 메타분석의 비교 결과 신뢰도는 불명확하였다.
모든 연구에서 무작위 배정에 대한 언급은 있으나 무작위 배정방법과 배정순서 은폐에 대한 설명이 없어 모두 ‘불확실’한 것으로 평가하였다.
치료기간은 10일부터 60일까지 다양하였으나 대부분 4주나 30일로, 평균 34.2일이었다.
본 연구에 포함된 연구 중에서 중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 메타 분석하였다. 혈부축 어탕 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 6편과 PSQI를 비교한 연구 2편의 측정치를 합성한 결과 각각 양약 치료군에 비하여 통계적으로 현저한 차이를 나타내었고, AIS를 비교한 연구 2편의 경우에서도 유의한 차이를 나타내었다. 또한 혈부축어탕과 양약의 병용 치료군과 양약 단독 치료군 중에서 유효율을 비교한 2편의 연구에서도 통계적으로 현저한 차이를 나타내었다.
후속연구
또한 실행 비뚤림의 경우 독특한 맛과 향을 내는 한약의 특성상 양약, 침치료 시술과 확연히 구별되는 중재 어려움이 있어서 연구 참여자의 눈가림을 시행하기 어려운 측면은 있다. 또한 본 연구에 포함된 10편의 모든 연구가 중국어를 이용하여 중국에서 출판된 문헌으로 언어 편향이 존재하는 점에서 한계점을 갖는다.
국내에서는 불면증을 대략 여섯 가지의 유형, 즉 사결불수(思結不睡), 영혈부족(營血不足), 음허내열(陰虛內熱), 심담허겁(心膽虛怯), 담연울결 (痰涎鬱結), 위중불화(胃中不和) 8) 로 나누고 있으나, 국내의 변증 유형과 달리 혈부축어탕 등의 어혈변증과 관련된 처방이 불면에 사용됨을 알 수 있다. 본 연구에서 분석한 자료를 참고하여 국내에서도 앞으로 불면증에 있어서 혈부축어탕 등의 어혈변증과 관련된 처방의 사용이 보고되기를 기대한다.
비뚤림 위험에 대한 평가에서 배정방법과 배정순서 은폐, 평가자의 눈가림, 선택적 결과보고에서 비뚤림을 최소화하기 위한 방법이 논문에 기술되어 있지 않아 비뚤림을 판단 하기에 어려웠다. 향후 연구에서는 비뚤림을 줄이기 위한 노력에 대해 구체적이고 투명한 서술이 필요하다고 사료된다. 또한 실행 비뚤림의 경우 독특한 맛과 향을 내는 한약의 특성상 양약, 침치료 시술과 확연히 구별되는 중재 어려움이 있어서 연구 참여자의 눈가림을 시행하기 어려운 측면은 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
우리나라에서 불면증으로 진료받는 환자들의 추이는 어떻게 변화하고 있는가?
불면증 환자의 절반 정도가 최초 진단으로부터 3년이 지난 후에도 여전히 불면증을 앓고 있다는 보고도 있다 4) . 우리나라의 경우 2012년부터 2016년까지 5년간 불면증(F51.0, G47.0)으로 진단되어 진료를 받은 환자들에 대한 자료를 건강보험심사평가원에서 분석한 결과, 진료인원은 2012년 40만 4천여 명에서 2016 년 54만 2천여 명으로 5년간 13만 8천여 명 증가하였고, 요양급여비총액은 2012년 273억 원에서 2016년 445억 원으로 5년간 약 229억 원 가량 증가하였다 5) .
불면증이란 무엇인가?
불면증은 잠이 들기 어렵거나, 자다가 깨서 잠을 유지하기 힘들거나, 너무 일찍 일어나서 다시 잠들지 못하기 때문에 수면의 양이나 질이 불만족스러운 것으로, 2013년 개정된 정신장애의 진단 및 통계 편람 5판(Diagnositic and Statistical Manual of Mental Disorder, 5th edition)의 진단 기준에 의하면 이와 같은 증상이 일주일에 적어도 3일 이상 발생하고 3개월 이상 지속되어야 불면장애를 진단 내릴 수 있다 1) .
한의학에서는 불면증은 어떠한 증상을 동반한다고 하였는가?
불면은 심, 비, 간, 담, 신과 관계가 있고, 잠을 잘 못 자는 것이 주 증상이지만, 이 외에도 두통, 두중, 식욕부진, 소화 장애, 피로감, 안정피로, 정충, 경계, 주의집중력감퇴, 설건 (舌乾), 변비, 빈뇨 등의 동반 증상을 가지는 경우가 많다. 이런 증상의 조합에 따라 불면증은 대략 여섯 가지의 유형, 즉 사결불수(思結不睡), 영혈부족(營血不足), 음허내열(陰虛 內熱), 심담허겁(心膽虛怯), 담연울결(痰涎鬱結), 위중불화 (胃中不和)로 나눈다 8) .
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