[논문]특정변화패턴 식별을 위한 염기서열 집단간의 다형성 분석 및 시각화 도구

이일섭; 이건명

doi:10.22156/cs4smb.2018.8.6.201

초록
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유전체는 생명체가 가지고 있는 모든 유전적 정보를 담고 있다. 특정 종 내에서는 개체별로 고유의 특성이 나타나며, 이 특성은 유전체의 염기서열 분석을 통해 확인할 수 있다. 종내 개체들 사이에 조금씩 다른 염기에 대해 유전적 연관성을 규명 짓고, 더 나아가 질병과의 연관성을 찾는 전장유전체 연관분석 연구가 많이 진행되고 있다. 종 내의 조금씩 발생하는 염기변이를 파악하는 것은 개체의 다형성을 파악하기 위해 중요하다. 이 논문에서는 종 내 여러 개체의 염기서열에서 대립형질 빈도의 특정변화패턴을 쉽게 파악할 수 있는 분석 및 시각화 도구를 제안한다. 그리고 수두 대상포진 바이러스의 계대 배양한 pOka strain 염기서열 데이터를 이용해 실험하여 분석과 시각화의 실용성을 보인다. 본 제안도구를 통해 종 내의 대립형질 빈도의 변화를 탐색하고 유전적 요인을 찾는 연구효율의 증진을 기대할 수 있다.

Abstract ▼ AI-Helper

A genome contains all genetic information of an organism. Within a specific species, unique traits appear for each individual, which can be identified by analyzing nucleotide sequences. Many Genome-Wide Associations Studies have been carried out to find genetic associations and cause of diseases fro...

A genome contains all genetic information of an organism. Within a specific species, unique traits appear for each individual, which can be identified by analyzing nucleotide sequences. Many Genome-Wide Associations Studies have been carried out to find genetic associations and cause of diseases from slightly different base among the individuals. It is important to identify occurrence of slight variations for polymorphisms of individuals. In this paper, we introduce an analysis and visualization tool for specific variation pattern identification of polymorphisms in nucleotide sequences and show the validity of the tool by applying it to analyzing nucleotide sequences of subcultured pOka strain of varicella-zoster virus. The tool is expected to help efficiently explore allele frequency variations and genetic factors within a species.

주제어

표/그림 (9)

그림 Fig. 1. Manhattan plot for GWAS Genomic coordinates are displayed along the X-axis, with the negative logarithm of the association p-value for each SNP displayed on the Y-axis
그림 Fig. 2. System configuration for the tool System configuration consists of input module to read in the sequences aligned, GUI for entering the information of input file, and polymorphisms analyzer and visualization.
그림 Fig. 3. Graphic User Interface of polymorphisms analyzer A user can input the file of aligned nucleotide sequences and genetic information of it.
그림 Fig. 5. Visualization snapshots for prominent variations in nucleotide sequences Each graphs shows variations of MAF aligned with the position of sequences between individuals. X-axis means the position of sequences and Y-axis of each graph means variation of MAF.
그림 Fig. 4. Snapshots of visualization components Each base A, G, C, T is identified by colors. Increases and decreases are identified by the direction of brightness changes. Each components is consist of Major placed ends of variation and Minor changes brightness. Minor transition can be identified by changes of base color.
그림 Fig. 6. Strain polymorphisms analysis results of Genome structure and Repeat region in MAF 5-15% This is the strain polymorphisms analysis(Section 3.2.1) results in MAF 5-15%. It shows an increasing patterns in UL of genome structure and ORF over the passages.
그림 Fig. 7. Strain polymorphisms analysis results of Major/Minor combinations in MAF 5-15% This is the strain polymorphisms analysis(Section 3.2.1) results in MAF 5-15%. It shows an increasing patterns in A/g and T/c combinations.
그림 Fig. 8. Bases filtering on major type and MAF variations. This shows all major types are filtered except for the type of Major T and MAF changed more than 10%.
그림 Fig. 9. Bases filtering on the position of sequences with genetic information expression This shows sequences filtered by the position from 101396 to 124874 with ORF section and details of specific position.

AI 본문요약
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문제 정의

이 논문에서는 염기서열의 염기분포를 분석하고, 염기서열간의 염기분포의 차이를 쉽게 파악할 수 있는 분석 및 시각화 어플리케이션을 제안한다. 그리고 수두대상포진바이러스(VZV)의 염기서열 데이터를 통해 실험한 결과를 소개한다.
본 논문에서는 염기서열 데이터의 분석 및 시각화 어플리케이션을 제안하고, VZV의 pOka strain 계대배양 염기서열 데이터를 통해 실험한 결과를 소개하였다. 소수염기 빈도의 변화를 파악하기에 용이한 분석과 시각화를 통해 분석의 효율성을 높일 수 있었고, 실험결과 pOka strain의 계대가 지남에 따라 A/g, T/c조합의 MAF가 증가하는 경향과 ORF 62＇영역에서 변이가 흔히 발생된다는 점을 확인할 수 있었다.
이 논문에서는 염기서열의 염기분포를 분석하고, 염기서열간의 염기분포의 차이를 쉽게 파악할 수 있는 분석 및 시각화 어플리케이션을 제안한다. 그리고 수두대상포진바이러스(VZV)의 염기서열 데이터를 통해 실험한 결과를 소개한다.

제안 방법

염기서열 분석 데이터의 신뢰성을 위해 동일위치에서 단일염기 빈도의 합계 35 이상인 염기위치만을 분석 및 시각화 대상으로 한다. 각각의 개체에 대해 소수염기 빈도를 분석하며 게놈구조, 반복되는 서열, ORF, NCR 및 염기의 Major/Minor 조합별 MAF 구간에 따라 분석을 한다. MAF 구간은 공통변이에 해당하는 5-15%,15-25%, 25%이상 및 희귀변이에 해당하는 1.
개체간의 소수염기 빈도의 변화를 분석하며, 각 개체사이의 MAF의 편차를 계산하여 분석에 사용한다. 또한, Major/Minor 조합의 변화하는 영역은 별도로 추출하여 보여주며, 그 외 분석방법 및 결과 형식은 3.
분석 결과는 엑셀파일로 제공되며 게놈구조, 반복서열, ORF, NCR 및 Major/Minor 염기조합에 따라 각 시트에 MAF 구간별로 작성된다. MAF 구간 5-15%의 게놈구조 및 반복서열별 분석된 염기서열의 결과는 Fig.
정렬된 염기서열 데이터를 입력하고 분석에 필요한 컬럼 명 설정 및 유전적 정보를 입력할 수 있는 영역으로 구성된다. 분석은 게놈구조와 반복되는 지역, 유전자 발현지역과 발현되지 않는 지역의 4가지 기준으로 각 염기위치에서 소수염기의 비율 변화를 집계한 엑셀문서를 제공한다. 분석 종류는 개체 다형성 분석과 개체 사이의 다형성 분석이 있으며, 3.
7와 같다. 유전 정보별 해당하는 염기서열의 총 길이와 MAF 구간에 해당되는 염기위치들을 찾아 집계한다. pOka 게놈구조 중 UL영역이 대부분을 차지하며, 배양이 진행됨에 따라 MAF 빈도가 증가함을 확인할 수 있다.

대상 데이터

정렬된 염기서열 데이터를 입력데이터로 받으며, 염기서열의 정렬은 무료로 사용가능한 ClustalW, Kalign,MAFFT와 같은 다중서열정렬(Multiple Sequence Alig-nment) 프로그램을 통해 가능하다[16]. 또한, 입력데이터는 염기서열의 위치별 염기종류 A, G, C, T의 빈도와 게놈 구조(Genome Structure), 반복되는 서열, ORF(Open Reading Frame), NCR(Non-Coding Region) 정보로 구성된다.
실험 데이터는 수두 대상포진 바이러스(VaricellaZoster Virus, VZV)로 pOka strain을 사용하며, 최초의 완벽한 유전체로 보고된 Dumas strain을 레퍼런스로 한다[17]. pOka strain은 1974년 일본에서 수두에 걸린 Oka라는 3세 남아로부터 분리한 야생주(pOka)로, 실험에는 계대배양 횟수에 따라 p3, p25, p60의 세 개의 염기서열데이터를 사용한다.
염기서열 분석 데이터의 신뢰성을 위해 동일위치에서 단일염기 빈도의 합계 35 이상인 염기위치만을 분석 및 시각화 대상으로 한다. 각각의 개체에 대해 소수염기 빈도를 분석하며 게놈구조, 반복되는 서열, ORF, NCR 및 염기의 Major/Minor 조합별 MAF 구간에 따라 분석을 한다.

성능/효과

유전 정보별 해당하는 염기서열의 총 길이와 MAF 구간에 해당되는 염기위치들을 찾아 집계한다. pOka 게놈구조 중 UL영역이 대부분을 차지하며, 배양이 진행됨에 따라 MAF 빈도가 증가함을 확인할 수 있다. 염기조합 결과에서는 주로 A/g와 T/c 조합이 주로 변이가 많이 발생하는 조합임을 확인할 수 있다.
본 시각화는 염기서열간의 MAF 변화를 표현한다. 기존의 소수염기의 비율만을 표기하던 산점도 시각화를 개선해, 다수염기와 소수염기의 종류와 소수염기비율의 변화를 파악가능하다. 시각화는 Fig.
본 시각화에서는 분석기의 결과와 같이 A/g와 T/c가 높은 빈도로 증가하는 경향을 확인할 수 있다. 또한, Fig. 5에서 높은 빈도로 증가하는 경향을 보이는 영역이 게놈구조 IRS에 해당하며, ORF는 62＇에 해당함을 확인할 수 있다.
5와 같으며, 계대가 배양됨에 따라 p3-p25, p25-p60, p3-p60사이의 MAF 변화량을 보여준다. 본 시각화에서는 분석기의 결과와 같이 A/g와 T/c가 높은 빈도로 증가하는 경향을 확인할 수 있다. 또한, Fig.
본 논문에서는 염기서열 데이터의 분석 및 시각화 어플리케이션을 제안하고, VZV의 pOka strain 계대배양 염기서열 데이터를 통해 실험한 결과를 소개하였다. 소수염기 빈도의 변화를 파악하기에 용이한 분석과 시각화를 통해 분석의 효율성을 높일 수 있었고, 실험결과 pOka strain의 계대가 지남에 따라 A/g, T/c조합의 MAF가 증가하는 경향과 ORF 62＇영역에서 변이가 흔히 발생된다는 점을 확인할 수 있었다. 향후 연구에서는 각 염기위치간의 MAF 변화의 패턴 또는 연관성을 파악할 수 있는 분석 및 시각화가 이루어진다면 보다 높은 분석효과를 기대할 수 있을 것이다[18].
pOka 게놈구조 중 UL영역이 대부분을 차지하며, 배양이 진행됨에 따라 MAF 빈도가 증가함을 확인할 수 있다. 염기조합 결과에서는 주로 A/g와 T/c 조합이 주로 변이가 많이 발생하는 조합임을 확인할 수 있다.

후속연구

소수염기 빈도의 변화를 파악하기에 용이한 분석과 시각화를 통해 분석의 효율성을 높일 수 있었고, 실험결과 pOka strain의 계대가 지남에 따라 A/g, T/c조합의 MAF가 증가하는 경향과 ORF 62＇영역에서 변이가 흔히 발생된다는 점을 확인할 수 있었다. 향후 연구에서는 각 염기위치간의 MAF 변화의 패턴 또는 연관성을 파악할 수 있는 분석 및 시각화가 이루어진다면 보다 높은 분석효과를 기대할 수 있을 것이다[18].

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	유전자란?	한 개체의 전체 염기서열은 완전한 유전 정보의 총합이며, 모든 유전자와 유전자가 아닌 부분으로 구성된다. 유전자는 DNA서열 가운데 정보를 갖는 부분을 뜻하며, 유전자가 아닌 부분은 정보가 없는 무작위 서열로 비부호화 DNA서열 또는 쓰레기 DNA(Junk DNA)이라 하며 인간의 게놈 가운데 99%에 해당된다[2]. 쓰레기 DNA의 존재 이유와 역할이 무엇인지는 아직 밝혀지지 않았으나, 최근 그 중요성과 관련된 연구가 나타나고 있다[3,4].
	유전자가 아닌 부분은 어떻게 명명되나?	한 개체의 전체 염기서열은 완전한 유전 정보의 총합이며, 모든 유전자와 유전자가 아닌 부분으로 구성된다. 유전자는 DNA서열 가운데 정보를 갖는 부분을 뜻하며, 유전자가 아닌 부분은 정보가 없는 무작위 서열로 비부호화 DNA서열 또는 쓰레기 DNA(Junk DNA)이라 하며 인간의 게놈 가운데 99%에 해당된다[2]. 쓰레기 DNA의 존재 이유와 역할이 무엇인지는 아직 밝혀지지 않았으나, 최근 그 중요성과 관련된 연구가 나타나고 있다[3,4].
	게놈의 차이는 어떠한 곳에서 비롯되며, 그 역할은?	게놈은 종마다 다를뿐 아니라 집단, 개체 마다 조금씩차이를 보인다. 이러한 차이는 염기서열의 차이에서 비롯되며, 염기서열의 차이는 개체의 대립형질을 결정해특정 종 내의 개체의 다형성을 결정짓는데 중요한 역할을 한다. 종 내의 염기서열에서 단일 염기의 차이를 단일염기다형성(Single Necleotide Polymorphism, SNP)라하며, 인류전체중 적어도 1% 이상이 갖고 있는 공통된SNP를 분석하는 햅맵 프로젝트(Hapmap Project)과 같이 SNP 분석을 통해 개체간 어떤 유전적 차이로 이어지는지 분석하는 많은 연구가 이루어졌다[5,6].

참고문헌 (18)

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The International HapMap Consortium. (2005). A haplotype map of the human genome. Nature. 437(7063), 1299-1320. DOI : 10.1038/nature04226

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Q. Chen & F. Sun. A unified approach for allele frequency estimation, SNP detection and association studies based on pooled sequencing data using EM algorithms. BMC Genomics, 14(1). DOI : 10.1186/1471-2164-14-S1-S1

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L. B. Barreiro, G. Laval, H. Quach, E. Patin & L. Quintana-Murci. (2008). Natural selection has driven population differentiation in modern humans. Nature Genetics. 40(3), 340-345. DOI : 10.1038/ng.78

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O. Harismendy et al. (2010). Population sequencing of two endocannabinoid metabolic genes identifies rare and common regulatory variants associated with extreme obesity and metabolite level. Genome Biology, 11(11), R118. DOI : 10.1186/gb-2010-11-11-r118

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T. A. Manolio. (2010). Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. The New England Journal of Medicine. 363(2), 166-76. DOI : 10.1056/NEJMra0905980

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B. Bandyopadhyay, V. Chanda & Y. Wang. (2017). Finding the Sources of Missing Heritability within Rare Variants Through Simulation. Bioinform Biol Insights. DOI : 10.1177/1177932217735096

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D. B. Goldstein, A. Allen, J. Keebler, E. H. Margulies, S. Petrou, S. Pertrovski & S. Sunyaev. (2013). Sequencing studies in human genetics: design and interpretation. Nature Reviews Genetics, 14(7), 460. DOI : 10.1038/nrg3455

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C. S. Carlson, M. A. Eberle, L. Kruglyak & D. A. Nickerson. (2004). Mapping complex disease loci in whole-genome association studies. Nature, 429(6990), 446-452. DOI : 10.1038/nature02623

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B. Carlson. (2008. June). SNPs - A Shortcut to Personalized Medicine. Genetic Engineering & Biotechnology News, 28(12).
R. Chenna et al. (2003). Multiple sequence alignment with the Clustal series of programs. Nucleic Acids Research, 31(13), 3497-500. DOI : :10.1093/nar/gkg500

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T. A. Manolio. (2010). How to interpret a genome-wide association study. JAMA. 363(2), 166-76. DOI : 10.1001/jama.299.11.1335
A. J. Davison & J. E. Scott. (1986). The complete DNA sequence of varicella-zoster virus. Journal of General Virology, 67(Pt9), 1759-1816. DOI : 10.1099/0022-1317-67-9-1759

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