위염 환자를 대상으로 황련해독탕 투여에 따른 치료효과, 안전성 평가를 위한 단일 비교 임상 연구 : 임상연구 프로토콜 A Comparative Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of 'Hwangryunhaedok-tang' in Treatment of Gastritis : Study Protocol원문보기
Objectives : The purpose of this study is to confirm the efficacy and safety of the treatment of gastritis with 'Hwangryunhaedok-tang'. Methods : Total 20 people, between 19 and 65 years old, will be recruited to participate in a comparative clinical trial. All subjects will take 2 capsules of Hwang...
Objectives : The purpose of this study is to confirm the efficacy and safety of the treatment of gastritis with 'Hwangryunhaedok-tang'. Methods : Total 20 people, between 19 and 65 years old, will be recruited to participate in a comparative clinical trial. All subjects will take 2 capsules of Hwangryunhaedok-tang (Redoxin Cap.), 3 times a day, 30 minutes after meals, for 8 weeks. Outcomes will be measured at the baseline, 4th week, and 8th week. Primary outcomes is the improvement rates of gastritis symptoms, such as heartburn, nausea/vomiting, abdominal bloating, anorexia, heartburn, and trim. Results : This trial was approved by institutional review board of Pusan National University Korean Medicine Hospital (registry number: 2018011), and registered in Clinical Research information Service, one of WHO. Recruitment opened in April 2019 and is supposed to be completed by December 2019. Conclusions : This trial will provide clinical information to determine the efficacy and safety of treatment of gastritis with 'Hwangryunhaedok-tang'.
Objectives : The purpose of this study is to confirm the efficacy and safety of the treatment of gastritis with 'Hwangryunhaedok-tang'. Methods : Total 20 people, between 19 and 65 years old, will be recruited to participate in a comparative clinical trial. All subjects will take 2 capsules of Hwangryunhaedok-tang (Redoxin Cap.), 3 times a day, 30 minutes after meals, for 8 weeks. Outcomes will be measured at the baseline, 4th week, and 8th week. Primary outcomes is the improvement rates of gastritis symptoms, such as heartburn, nausea/vomiting, abdominal bloating, anorexia, heartburn, and trim. Results : This trial was approved by institutional review board of Pusan National University Korean Medicine Hospital (registry number: 2018011), and registered in Clinical Research information Service, one of WHO. Recruitment opened in April 2019 and is supposed to be completed by December 2019. Conclusions : This trial will provide clinical information to determine the efficacy and safety of treatment of gastritis with 'Hwangryunhaedok-tang'.
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문제 정의
또한 기간 내 연구대상자가 실제 복용한 개수와 복용해야 할 개수를 비교하여 약물복용 순응도를 평가한다. 70% 미만으로 복용할 경우 중도 탈락시켜 약물 효과의 유의성을 높이고자 하였다.
본 연구 황련해독탕의 위염 치료제로서 효능과 안전성을 평가하기 위한 연구로 연구대상 질환이 없는 경우, 시험용 의약품의 투여가 부적절한 경우, 그리고 약물의 안전성 평가에 영향을 미칠 수 있는 위염 관련 질환, 혹은 다른 병발 질환을 가진 경우는 제외하고자 하였으며, 약물의 유효성 평가에 영향을 미칠 수 있는 요인을 제거하기 위해 흡연, 음주, 병용약 물, 임신 등도 제외 대상에 포함시키고자 하였다.
본 연구에서는 위염 환자의 황련해독탕 치료 효과와 안전성을 확인하기 위해 자각증상 설문지를 사용하여 황련해독탕 복용 전, 복용 중, 복용 후를 비교한다. 자각증상 설문지는 식품의약품안전평가원에서 2015년 발행된 「위염 치료제 임상시험 가이드라인」27)에서 규정한 내용을 바탕으로 구성하였다.
본 임상연구는 시험용 의약품(황련해독탕)의 투여에 따른 위염의 치료효과 및 안전성을 평가하기 위한 탐색적 시험 (exploratory trial)을 목적으로 한 임상연구이다. 이러한 연구 목적을 충족시키는 한도 내에서 최소한의 임상시험대상자로 임상시험을 진행하는 것이 바람직하다.
본 임상연구는 위염 환자를 대상으로 황련해독탕의 치료효과 및 안전성 평가를 위한 단일 비교 임상연구이다. 임상연구 실시기관은 부산대학교한방병원이며, 2018년 12월 14일 부산대학교한방병원 연구윤리심의 위원회 심의를 통과하였다 (IRB No.
이에 본 연구진은 위염 환자를 대상으로 ‘황련해독탕’ 투여에 따른 치료효과 및 안전성 검증을 위하여 임상연구를 진행하고자 한다.
본 연구에서는 ㈜한국신약에서 시판중인 레독신캅 셀을 시험용의약품으로 선정하였다. 황련해독탕 보험 제제는 단미엑스산혼합제, 과립제, 연조엑스제 등 다양한 제형으로 구성되어 있었으나 황련해독탕 특유의 쓴맛으로 복용에 어려움을 겪을 수 있기 때문에 복용이 용이한 캡슐제를 선정함으로써 이러한 불편함을 줄이고자 하였다.
제안 방법
1차 방문 시 (visit 1) 서면 동의서 취득 및 인구 통계학적 조사, 생체징후, 사회력, 병력 및 병용약물 조사, 신체검사, 심전도 검사, 임상실험실 검사 및 임신반응검사 (대상자와의 문진 후 임신 여부에 대해 불확실한 경우에만 해당), 체성분 검사, 자각증상 설문조사, 위내시경 검사를 시행한다. 방문1 (visit 1)의 스크리닝에서 임상시험 참여에 적합하다고 판단되어 연구대상자로 선정되면, 2주 이내에 방문 2 (visit 2)를 통하여 의약품을 처방받는다.
또한 기간 내 연구대상자가 실제 복용한 개수와 복용해야 할 개수를 비교하여 약물복용 순응도를 평가한다. 70% 미만으로 복용할 경우 중도 탈락시켜 약물 효과의 유의성을 높이고자 하였다.
이후 방문 2 (visit 2)로부터 28±3일에 방문 3 (visit 3)을, 56±3일에 방문 4 (visit 4)를 시행한다. 방문 3 (visit 3)에는 생체징후, 병용약물 조사, 신체검사, 체성분 검사, 자각증상 설문조사, 순응도 평가, 이상반응 확인, 반납 의약품 회수 및 의약품 처방을 시행하며, 방문 4 (visit 4)에는 생체징후, 병용약물 조사, 신체검사, 임상실험실검사, 체성분 검사, 자각증상 설문조사, 순응도 평가, 이상반응 확인, 반납 의약품 회수를 시행한다.
본 연구의 연구 알림은 홍보 포스터를 제작하여 병원 내 부착 및 병원 홈페이지에 광고를 시행한다. 위염 환자가 방문 혹은 유선으로 연락을 하면 본 연구를 상세히 소개하고 동의 여부를 확인한다.
연구대상자는 방문 1, 방문 3, 방문 4에 1차 유효성 평가를 위한 설문조사를 받는다. 설문 조사는 설문지 형식으로 진행되며, 자각증상은 심와부 통증, 오심/구토, 복부 팽만감, 식욕 부진, 속쓰림, 트림의 6개 항목으로 구성되어 있다. 항목별 점수는 증상이 없는 경우 0점, 1주일에 1회 이하인 경우 1점, 1주일에 2회 이상인 경우 2점, 매일 증상이 나타나는 경우를 3점으로 한다 (table 2).
임상실험실 검사는 일반 혈액 검사, 간기능 및 신기능 검사, 혈중 지질 분석 및 체내 염증 변화 확인을 위해 hsCRP 분석을 시행하며, 검사 항목별로 비정상소견발생 빈도를 분석하여 안전성을 평가한다. 안전성 평가를 위하여 이외에도 이상반응, 생체징후를 분석하고, 주기적으로 모니터링을 받도록 하였다.
연구윤리심의위원회 최종 승인일로부터 12개월 동안 진행한다. 연구대상자는 이 기간 내 방문 1 (screening), 방문 2 (기초방문), 방문 3 (중간 방문), 방문 4 (최종 방문)의 총 4회 방문을 한다 (Table 1).
본 연구는 단일 비교 임상연구로, 본 임상연구에 참여할 것을 서면으로 동의하면 스크리닝 후 선정기준에 부합하는 연구대상자를 선정한다. 연구에 참가한 모든 연구대상자는 임상연구에 사용되는 황련해독탕 (시판명: 레독신캅셀)을 1일 3회, 각 840㎎으로 총 2,520㎎을 복용해야 한다. 1캡슐 당 용량은 420㎎이며, 1일 3회 (아침, 점심, 저녁 식사 30분 후), 1회 2캡슐을 물과 함께 복용한다.
유효성 평가를 위하여 자각증상 설문지를 작성하여 비교한다. 6개 항목에 대하여 증상별 점수를 수집하여 통계 분석한다.
황련해독탕 복용 전후 비교를 위한 객관적 임상자료 수집을 위하여 임상실험실 검사를 실시한다. 임상실험실 검사는 일반 혈액 검사, 간기능 및 신기능 검사, 혈중 지질 분석 및 체내 염증 변화 확인을 위해 hsCRP 분석을 시행하며, 검사 항목별로 비정상소견발생 빈도를 분석하여 안전성을 평가한다. 안전성 평가를 위하여 이외에도 이상반응, 생체징후를 분석하고, 주기적으로 모니터링을 받도록 하였다.
황련해독탕 복용 전후 비교를 위한 객관적 임상자료 수집을 위하여 임상실험실 검사를 실시한다. 임상실험실 검사는 일반 혈액 검사, 간기능 및 신기능 검사, 혈중 지질 분석 및 체내 염증 변화 확인을 위해 hsCRP 분석을 시행하며, 검사 항목별로 비정상소견발생 빈도를 분석하여 안전성을 평가한다.
대상 데이터
본 연구는 단일 비교 임상연구로, 본 임상연구에 참여할 것을 서면으로 동의하면 스크리닝 후 선정기준에 부합하는 연구대상자를 선정한다. 연구에 참가한 모든 연구대상자는 임상연구에 사용되는 황련해독탕 (시판명: 레독신캅셀)을 1일 3회, 각 840㎎으로 총 2,520㎎을 복용해야 한다.
본 연구에서는 ㈜한국신약에서 시판중인 레독신캅 셀을 시험용의약품으로 선정하였다. 황련해독탕 보험 제제는 단미엑스산혼합제, 과립제, 연조엑스제 등 다양한 제형으로 구성되어 있었으나 황련해독탕 특유의 쓴맛으로 복용에 어려움을 겪을 수 있기 때문에 복용이 용이한 캡슐제를 선정함으로써 이러한 불편함을 줄이고자 하였다.
연구대상자는 만 19세 이상 65세 이하의 성인 남녀를 대상으로 한다. 연구대상자는 ① 위내시경 검사를 통하여 위염을 확진받고, ② 체질량 지수 (Body Mass Index, BMI) 25 ㎏/㎥ 이상이며, ③ 본 임상시험에 대한 자세한 설명을 듣고 완전히 이해한 후, 자의로 참여를 결정하고, ④ 주의사항을 준수하기로 서면 동의하고, ⑤ 임상연구 기간 동안 추적관찰이 가능하여야 한다.
이러한 연구 목적을 충족시키는 한도 내에서 최소한의 임상시험대상자로 임상시험을 진행하는 것이 바람직하다. 이에 목표 대상자 수는 16명으로 하며, 탈락률 20%를 고려하여 총 20명을 모집하여 임상시험을 진행할 계획이다.
데이터처리
유효성 평가를 위하여 자각증상 설문지를 작성하여 비교한다. 6개 항목에 대하여 증상별 점수를 수집하여 통계 분석한다. 황련해독탕은 전염증성 매개물질의 생성을 억제하는 항염증 효과28,29)를 가지고 있다는 연구보고가 있었고, 특히 黃連의 경우 염증매개인 자 IL-6, IL-16, GM-CSF가 mRNA 수준에서 억제30) 될 뿐 아니라 조직손상 완화 효과31)가 있기때문에 자각증상 중 심와부 통증 및 속쓰림 등의 증상 완화에 효과가 있을 것이라 기대한다.
유효성 평가에서 연속형 자료에 대해서는 기초상태 (baseline) 대비 28일, 56일차에 측정된 변수에 대하여 정규분포 시에는 paired t test 검정을 시행하고, 정규분포하지 않을 시에는 Wicoxon Signed Rank Test를 시행한다. 정규분포 검정은 KolmogorovSmirnov 분석을 시행한다.
유효성 평가에서 연속형 자료에 대해서는 기초상태 (baseline) 대비 28일, 56일차에 측정된 변수에 대하여 정규분포 시에는 paired t test 검정을 시행하고, 정규분포하지 않을 시에는 Wicoxon Signed Rank Test를 시행한다. 정규분포 검정은 KolmogorovSmirnov 분석을 시행한다.
이론/모형
본 연구에서는 위염 환자의 황련해독탕 치료 효과와 안전성을 확인하기 위해 자각증상 설문지를 사용하여 황련해독탕 복용 전, 복용 중, 복용 후를 비교한다. 자각증상 설문지는 식품의약품안전평가원에서 2015년 발행된 「위염 치료제 임상시험 가이드라인」27)에서 규정한 내용을 바탕으로 구성하였다.
성능/효과
6개 항목에 대하여 증상별 점수를 수집하여 통계 분석한다. 황련해독탕은 전염증성 매개물질의 생성을 억제하는 항염증 효과28,29)를 가지고 있다는 연구보고가 있었고, 특히 黃連의 경우 염증매개인 자 IL-6, IL-16, GM-CSF가 mRNA 수준에서 억제30) 될 뿐 아니라 조직손상 완화 효과31)가 있기때문에 자각증상 중 심와부 통증 및 속쓰림 등의 증상 완화에 효과가 있을 것이라 기대한다.
후속연구
만약 유의한 결과가 도출된다면 이를 토대로 대규모 다기관 임상연구를 추진할 수 있을 것이며, 이를 통해 위염의 한의학적 치료에 대한 접근성을 높일 수 있는 계기가 될 수 있을 것이다. 또한 국내 위염 환자가 증가하고 있는 상황에서 위염 치료제로서의 활용에 도움이 될 것으로 사료된다.
데이터 관리와 대상자의 안전 및 권리 침해 여부는 한국한의학연구원에서 주기적으로 모니터링을 실시한다. 또한, 연구의 특성상 부작용 발생 확률은 적으나 이에 대비하여 보험에 가입할 예정이다.
본 연구가 무엇보다 의미 있는 것은 한의학적 치료로서 접근성이 낮고 복용에 호불호가 갈리는 탕약 제제가 아닌 쉽게 접할 수 있는 일반의약품으로서 복용에 용이한 캡슐제제를 이용하는 임상연구라는 점이다. 만약 유의한 결과가 도출된다면 이를 토대로 대규모 다기관 임상연구를 추진할 수 있을 것이며, 이를 통해 위염의 한의학적 치료에 대한 접근성을 높일 수 있는 계기가 될 수 있을 것이다. 또한 국내 위염 환자가 증가하고 있는 상황에서 위염 치료제로서의 활용에 도움이 될 것으로 사료된다.
PNUKHIRB-2018011). 본 임상연구는 IRB 승인일로부터 12개월간 임상연구가 진행될 예정이다.
본 연구에 사용된 임상시험 계획서와 증례기록지는 연구윤리심의위원회의 관리·감독하에 여러 차례 승인과정을 거쳐 개발되었다. 하지만 임상시험을 진행하는 과정에서 항상 다양한 변수가 발생할 수 있으며, 이를 바탕으로 한계점을 파악하고 수정, 보완하는 과정이 추가적으로 필요할 수 있다.
황련해독탕의 위염에 대한 임상연구가 없었던 상황에서 본 프로토콜을 바탕으로 임상연구가 완료되면, 위염에 대한 황련해독탕의 유효성 및 안전성에 대한 유의한 정보를 얻을 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구가 무엇보다 의미 있는 것은 한의학적 치료로서 접근성이 낮고 복용에 호불호가 갈리는 탕약 제제가 아닌 쉽게 접할 수 있는 일반의약품으로서 복용에 용이한 캡슐제제를 이용하는 임상연구라는 점이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
위염은 무엇인가?
위염은 병리학적으로 위 점막에 염증세포의 침윤이 생긴 상태를 지칭하며1), 우리나라 건강검진 수진자 중 85.9%에서 위염 소견을 보일 만큼 임상에서 흔히 진단되는 소화기계 질환 중 하나다2). 하지만 위염의 진단기준 및 치료법에 대해서는 이견이 많아 아직 확립되어 있지 않으므로3) 이에 대한 치료는 위염이 빈발하는 우리나라에서 상당한 의미를 갖는다고 볼 수 있다.
과거 위염의 한방치료는 무엇이 있는가?
황련해독탕 (黃連解毒湯)은 「肘後備急方」에 처음 나오며, 「東醫寶鑑」에 수록된 처방이다. 三焦에 熱邪가 성하여 가슴이 답답하고 안타까우며 입과 목이 마르고 높은 열이 나며 헛소리를 하고 잠을 잘 자지못하는 데와 코피가 나고 출혈반이 생기는 데, 여러가지 癰疽 때 종독 증상이 심한 데 쓴다9).
위염의 발생 원인은 무엇이라 알려져 있는가?
위염의 발생 원인에 대해서도 아직 확실히 밝혀진 바 없으나 위 점막의 공격 인자와 방어 인자 사이의 불균형으로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다4). 현재 위염 치료는 대부분 점막 손상을 유발하는 공격인자 억제제, 점막을 보호하는 방어 인자 증강제 및 제산제 등이 복합적으로 처방되고 있다5).
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