초록 ▼

□ 연구개요
면역관문억제제 중 하나인 니볼루맙(nivolumab)은 흑색종, 비소세포성 폐암, 신장암, 호지킨림프종, 두경부암, 비뇨기암, 대장암, 그리고 간세포암에까지 FDA 허가를 받으면서 적응증을 확대하고 있다. 기존의 난치성 암에 있어서 새로운 치료제로서 효과가 기대되지만, 아직 최적의 반응율을 얻지는 못하였다. 한편, 방사선치료는 이론적으로 면역증강효과에 의해 면역관문억제제의 효과를 강화시킴으로써, 방사선치료부위에 대해서는 면역관문억제제에 의한 시너지 효과 및 방사선치료에 포함되지 않은 다발성 및 전이성 병변에 대해서

□ 연구개요
면역관문억제제 중 하나인 니볼루맙(nivolumab)은 흑색종, 비소세포성 폐암, 신장암, 호지킨림프종, 두경부암, 비뇨기암, 대장암, 그리고 간세포암에까지 FDA 허가를 받으면서 적응증을 확대하고 있다. 기존의 난치성 암에 있어서 새로운 치료제로서 효과가 기대되지만, 아직 최적의 반응율을 얻지는 못하였다. 한편, 방사선치료는 이론적으로 면역증강효과에 의해 면역관문억제제의 효과를 강화시킴으로써, 방사선치료부위에 대해서는 면역관문억제제에 의한 시너지 효과 및 방사선치료에 포함되지 않은 다발성 및 전이성 병변에 대해서는 면역관문억제제의 효과를 추가적으로 유도할 수 있는 abscopal effect를 기대할 수 있지만 이는 전임상 및 임상실험에서 아직 자세하게 증명되지 않았다. 따라서, 본 연구는 면역관문억제제인 니볼루맙의 임상적응증인 간세포암에서 방사선치료와의 병용요법에 의한 시너지효과를 마우스모델에서 알아보고자 하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구는 두가지 형태로 진행되었다. 우선 연구계획서에 따라 간세포암 세포주인 Huh-7 cells (well differentiated hepatocyte derived cellular carcinoma cell line)을 40마리 누드 마우스의 오른쪽 대퇴부에 1x10⁶을 주입하고 종양이 8 mm 크기로 형성할 때까지 급식시켰으나 종양 이식에 실패하였다. Huh-7 cells이 자라는 속도가 느리고 종양 이식률이 낮은 것을 고려하여, 두 번의 종양 이식 실패 후, 제한된 연구기간과 연구비를 고려하여 종양 성장 속도가 빠르고, 종양 이식률이 높으며, 방사선치료와 면역관문억제제의 병용요법에 대한 효과가 입증되지 않은 섬유육종 (murine fibrosarcoma; FSaII) 세포주를 사용하여 실험을 진행하였다.
40마리의 수컷 C3H 마우스에 FSaII 세포주를 주입하고, 1) 대조군 10마리, 2) 방사선치료군 10마리, 3) anti-PD-1 Antibody (InVivoMab^TM(CD279)) 치료군 10마리, 4) anti-PD-1 Antibody (InVivoMab^TM(CD279)) + 방사선치료의 병용치료군 10마리로 분리하여 각각의 치료를 받게 하였다. 치료 후 26일째 종양 성장 지연을 분석하였을 때, 대조군은 3578 mm³, 방사선치료군은 1995 mm³, InVivoMab 치료군은 2730 mm³, InVivoMab^TM + 방사선치료의 병용치료군은 1008 mm³로 병용치료군에서 가장 종양 성장이 억제되었다. TUNEL assay를 통해 apoptosis 변화 정도를 관찰하였을때도, 병용치료군에서 유의하게 apoptosis가 증가하는 것이 관찰되었다. 마지막으로 면역기전의 변화를 알아보기 위해 CD4+, CD8+, INF-γ, PD-1, PD-L1 발현정도를 계측하였을 때, 모든 항목에서 병용치료군에서 가장 증가하였다.

□ 연구개발결과의 중요성
비록 초기에 목표하였던 간세포암 세포주가 아니라 섬유육종 세포주를 가지고 실험이 진행되었지만, 섬유육종도 수술이 불가능한 경우 유용한 치료제가 전무하다는 면에서 본 연구개발결과는 기존 치료제의 적응증 확대와 난치성암에서 새로운 치료방법 도입을 위해 중요한 전임상 실험으로써 의의가 있다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• ①. 실험동물 및 실험군 편성 ... 6
• ②. 방사선 조사 및 면역관문억제제치료 ... 6
• ③. 실험개요 ... 6
• ④. 결과1. 종양 성장 지연 분석 ... 7
• ⑤. 결과2. 항종양 치료시 apoptosis 분석 ... 7
• ⑥. 결과3. 항종양 치료시 면역 기전 분석 ... 8
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 13
• 5. 연구성과 ... 14
• 대표적 연구실적 ... 14
• 끝페이지 ... 16