초록 ▼

연구개요
- 간암은 한 해에 약 1만 6천여 명의 환자가 새로 발생하여, 암 등록 순위 5위인 암이다. 최근 보고된 우리나라 암의 5년 관찰 생존율 중 간암은 매우 불량한 예후를 보이고 있다. 아직 간세포암은 효과적인 항암제 개발과 관련한 많은 연구가 진행되고 있으나, 아직 생존기간을 3개월 연장할 수 있는 표적치료제 외에는 공인되어 치료제로 사용할 만한 약물은 부족한 실정이다.
- PAD 효소는 주변 조직에 비해 다양한 암조직에서 높은 발현은 보이는데, 이는 유방암, 위암, 식도암, 대장암, 자궁내막암, 난소암, 림프종

연구개요
- 간암은 한 해에 약 1만 6천여 명의 환자가 새로 발생하여, 암 등록 순위 5위인 암이다. 최근 보고된 우리나라 암의 5년 관찰 생존율 중 간암은 매우 불량한 예후를 보이고 있다. 아직 간세포암은 효과적인 항암제 개발과 관련한 많은 연구가 진행되고 있으나, 아직 생존기간을 3개월 연장할 수 있는 표적치료제 외에는 공인되어 치료제로 사용할 만한 약물은 부족한 실정이다.
- PAD 효소는 주변 조직에 비해 다양한 암조직에서 높은 발현은 보이는데, 이는 유방암, 위암, 식도암, 대장암, 자궁내막암, 난소암, 림프종, 폐암, 피부암, 방광암, 간암등의 조직에서 모두 확인 되었으며, 악성 암종을 가진 환자의 혈장에서 PAD와 시트룰린화 항트롬빈의 수치가 양성 종양을 가진 환자에 비해 높은 수준으로 확인된 바가 있었다. PAD효소의 상승은 히스톤 H3, 4의 시크룰린화에 의해 종양억제 유전자인 p53 유전자를 억제하는 기전을 통해 이루어진다고 알려져 있다. 또한 항트롬빈 등과 같은 다른 단백들의 시트룰린화는 그들의 생리적 역할에 장애를 주어 종양발생에 기여를 한다고 알려져 있다. 최근 대장암 유도 마우스 모델에서 PAD효소 저해제인 Chlor-amidine (Cl-amidine) 투여를 통해 Cl-amidine이 G1 cell arrest에 관여하여 대장암 억제 microRNA-16을 발현을 조절함으로써 대장암이 억제되는 효과가 확인된 바가 있다.
- 따라서, 본 연구에서는 PAD효소와 관련 시트룰린화 단백 변화를 통해 아직 효과적인 간암 치료제가 부족한 간암의 예방 및 치료영역 확장을 위한 동물모델을 이용하여 간세포암 치료제로서의 가능성을 확인하고 진단 및 예후예측 바이오마커의 발굴을 꾀하고자 한다

연구 목표대비 연구결과
- 본 연구자의 간암세포주를 이용한 PAD 효소의 발현 및 억제제 처리를 통해 이의 발현을 확인하였으며, 추가적인 세포주 실험을 계획하고 있다.
- 간세포암 동물 모델 구축에 앞선 선행 연구로 구축한 담관결찰 간섬유화 마우스 모델와 약제유발 간염 마우스 모델에서 PAD 효소와 관련 시트룰린화 단백이 간섬유화에서 주로 담관세포와 간성상세포에서 그 변화가 뚜렷함을 확인하였고, 이는 간암 발생 전 단계로 사료되는 간섬유화 중 주요 기전을 담당하는 세포인 간성상 세포와 재미있게도 간세포가 아닌 담관세포에서 그 발현됨은 간세포암 보다는 간내 담도암 혹은 간세포암의 성질과 담도암의 성질을 함께 가지고 있는 간세포암-담도암 환자에서 PAD 효소와 관련 시트룰린화 단백의 역할이 중요할 것으로 유추해 낼 수 있다.
- 이에 환자의 파라핀 블록을 이용하여 간세포암, 간내 담도암, 간세포암-담도암 환자 조직에서 PAD효소와 시트룰린화 단백 변화를 확인하였으며, PAD 효소와 시트룰린화 단백 발현 정도에 따른 환자 예후 분석을 준비하고 있다.

연구개발결과의 중요성
간세포암의 치료제는 여전히 확실한 효과를 보여주는 약물이 없어 수많은 환자들이 고통을 받고 있다. 본 연구에서는 간암에서 PAD 효소와 시트룰린화 단백 발현 증가의 기초 자료를 통해 간세포암, 간내담도암, 간세포암-담도암 그룹으로 세분화하여 PAD효소와 시트룰린화 단백 발현 확인하였다.
이를 통해 추가적인 환자 그룹별 예후 분석 및 전향적 환자군 모집을 통해 PAD 효소와 시트룰린화 단백 발현의 의미를 살펴보고자 한다. 이번 연구는 본 연구자가 아직 효과적인 간암 치료제가 부족한 간세포암 및 담관암 등의 원발 간암의 예방 및 치료영역 확장을 위한 동물모델을 이용하여 간세포암 치료제로서의 가능성을 확인하고 진단 및 예후예측 바이오마커의 발굴을 꾀하는 기초 자료가 되었으며, 타 연구자에게도 기초 자료로 활용될 것이다. 향후 간암 환자에게 도움을 줄 수 있는 항암제 개발의 기초 자료가 되고자 한다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1연구결과 요약문 ... 2목차 ... 31. 연구개발과제의 개요 ... 42. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5 가. 1차 년도 연구 목표 ... 5 나. 2차 년도 연구 목표 ... 6 다. 3차 년도 연구 목표 ... 73. 연구개발결과의 중요성 ... 94. 참고문헌 ... 105. 연구성과 ... 11대표적 연구실적 ... 12끝페이지 ... 23