[논문]ABCB1 유전적 다형성이 만성 골수성 백혈병 환자의 Imatinib 치료 반응에 미치는 영향: 체계적 문헌고찰 및 메타분석

하혜민; 천부순

doi:10.17480/psk.2016.60.3.118

ABCB1 유전적 다형성이 만성 골수성 백혈병 환자의 Imatinib 치료 반응에 미치는 영향: 체계적 문헌고찰 및 메타분석
ABCB1 Polymorphisms and Imatinib Response in Chronic Myeloid Leukemia Patients: A Systematic Review and Meta-analysis 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.60 no.3, 2016년, pp.118 - 127

Abstract ▼ AI-Helper

A growing number of studies have demonstrated that ABCB1 gene polymorphisms are associated with the variability of responses to imatinib. However, the effects of ABCB1 polymorphisms on imatinib response in chronic myeloid leukemia (CML) are inconsistent. The aim of the present study was to clarify the associations between ABCB1 polymorphisms and imatinib response in CML. A systematic literature review was performed. The databases of PubMed, Embase, and Cochrane Library were searched for all published studies from inception to December 2015. The following terms were used with functions of 'AND' and 'OR': 'chronic myeloid leukemia', 'CML', 'ABCB1', 'MDR1', 'polymorphism', 'SNP', and 'imatinib'. Using the Review Manager 5, odds ratios (ORs) were pooled to estimate the effect of ABCB1 polymorphisms on imatinib response in CML. The pooled analysis showed that ABCB1 2677 G allele was significantly associated with poor response to imatinib in African and Asian patients (GG vs TT, OR: 0.32, p<0.0001; GG+GT vs TT, OR: 0.44, p=0.0005). In subgroup analyses, African patients carrying ABCB1 1236 C allele exhibited higher risk for worse response, whereas Asian patients with 1236 C allele showed better response (CC+CT vs TT, OR: 0.41, p=0.008 for African; OR: 1.65, p=0.03 for Asian). There was no association between C3435T polymorphisms and imatinib response in African, Asian, and Caucasian CML patients.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

또한 아시아 외의 지역에서 수행된 연구 결과가 빈약했다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 만성 골수성 백혈병의 만성기에 있는 아시아 및 아프리카 환자에서 이매티닙 치료에 대해 저조한 치료 반응을 예견할 수 있는 수 있는 바이오마커로서 ABCB1 C1236T와 G2677T 단일염기다형성을 제안하는 것에 그 의의가 있다고 하겠다.
따라서 본 연구는 메타분석을 통해 ABCB1 단일염기다형성 중 가장 빈번히 발견되는 C1236T, G2677T, 그리고 C3435T이 이매티닙의 치료 반응에 미치는 영향을 규명하고자 수행되었다.
만성 골수성 백혈병 환자에서 ABCB1 단일염기다형성이 이매티닙 치료 반응에 대한 영향을 보고하는 출판물의 검색을 위해 체계적 문헌 고찰을 수행하였다. 2015년 12월 말 현재까지 발표된 출판물을 대상으로 다음의 용어를 사용하여 PubMed, Embase, 그리고 Cochrane Library 데이터베이스를 검색하였다: ‘ABCB1 polymorphism’, ‘chronic myeloid leukemia’, ‘imatinib’, ‘response’.
본 연구는 ABCB1 단일염기다형성 중 가장 빈번히 발견되는 C1236T, G2677T, 그리고 C3435T이 만성 골수성 백혈병 환자의 이매티닙 치료에 대한 반응에 미치는 영향을 규명하기 위해 수행되었다. 이매티닙이 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 만성기 환자의 치료에서 1차 치료제로 사용이 권고되고 있음에도 불구하고 많은 환자가 이 약물에 반응하지 않거나 내성을 형성하는 것으로 보고되고 있으며 이매티닙의 사용으로 치료에 실패한 경우 나사티닙이나 닐로티닙을 사용하여 우수한 세포 유전학적 반응과 분자적 반응을 거두므로 이매티닙 치료에 대한 반응을 예견하는 바이오마커의 규명은 만성 골수성 백혈병 환자의 치료를 결정하는데 있어 중요한 요소라고 할 수 있다.

제안 방법

05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 단일염기다형성의 이매티닙 치료에 대한 영향은 CC vs. TT 및 GG vs. TT, 우성 모델(dominant genetic model, CC vs. CT+TT 혹은 GG vs. GT+TT), 그리고 열성모델(recessive genetic model, TT vs. CC+CT 혹은 TT vs. GG+GT)로 분석하였으며 민족성에 의한 영향은 개별 연구가 이루어진 국가별로 하위집단 분석(subgroup analyses )을 수행하여 관찰하였다. 본 메타분석에 포함된 개별 연구들간의 이질성은 Chisquare-based Q test에 의해 Chi²>df (자유도) 일 때 연구들간 이질성이 있는 것으로 의심하고 P값이 0.
2015년 12월 말 현재까지 발표된 출판물을 대상으로 다음의 용어를 사용하여 PubMed, Embase, 그리고 Cochrane Library 데이터베이스를 검색하였다: ‘ABCB1 polymorphism’, ‘chronic myeloid leukemia’, ‘imatinib’, ‘response’. 또한 출판물의 면밀한 조사를 위해 초기에 선택된 논문들의 참고문헌 목록을 직접 수기로 검토하였다.
연구들간의 이질성은 또한 Higgin’s I² 통계량으로도 분석하였으며 I²의 값이 25% 미만인 경우 이질성이 ‘없음’으로, 25~50%인 경우 ‘낮음’으로, 50~75%인 경우 ‘중등도’로, 그리고 75% 이상인 경우를 ‘높음’으로 해석했다.

대상 데이터

데이터베이스의 검색으로 총 244개의 문헌이 수집되었다. 제목과 초록의 검토를 통해 선정 및 배제 기준을 만족하는 28편의 논문을 1차적으로 선택하고 전문(full-test)을 검토하여 본 메타 분석에 포함할 최종 논문을 선정하였다.
제목과 초록의 검토를 통해 선정 및 배제 기준을 만족하는 28편의 논문을 1차적으로 선택하고 전문(full-test)을 검토하여 본 메타 분석에 포함할 최종 논문을 선정하였다. 만성 골수성 백혈병 환자에서 ABCB1 단일염기다형성이 이매티닙 치료에 대한 임상적 반응에 미치는 영향을 오즈비의 산출이 가능한 유전자형 빈도를 보여주지 않은 논문 12개와 논평(Letter) 형태의 논문 2개를 본 연구에서 배제하였으며 1차적으로 선택된 논문의 참고문헌 목록을 직접 수기로 검토하는 과정에서 찾은 논문 1개를 추가하여 최종적으로 2개의 전향적 코호트연구와^15,16) 13개의 환자-대조군 연구(case-control studies)를^17-29)본 연구에 포함하였다(Fig. 1). 문헌의 질평가를 수행한 결과 6개의 연구가^17-22) NOS 등급으로 9점을, 7개의 연구가^15,16,23-27) 8점을, 그리고 1개의 연구가²⁸⁾ 7점을 얻어 ‘우수’로 평가되었으며 1개의 연구는²⁹⁾ 5점을 얻어 ‘보통’으로 평가되었다.
수행되었다. 본 분석에 포함된 814명의 환자 중 349명(42.9%)은 아시아인, 177명(21.7%)은 유럽인, 170명(20.9%)은 아프리카인, 그리고 118명(14.5%)이 아메리카인이었다. 모든 환자가 이매티닙 400 mg을 매일 복용했으며 85.
수행되었다. 본 분석에는 전체 623명의 환자가 포함되었다: 아프리카인 318명(51%); 아시아인 246명(39.5%); 유럽인이 59명(9.5%). 반 이상의 환자가 매일 이매티닙 400 mg을 복용했으며 만성 골수성 백혈병의 만성기에 있었다(Table II).
본 연구에 포함할 논문의 선정 및 선정된 각 연구들로부터의 자료추출은 공저자 2인이 독립적으로 수행하여 공통으로 선정한 연구 및 추출된 자료만을 활용하였으며 의견이 불일치 하는 부분이 있는 경우 충분한 논의를 통하여 의견이 합일되는 자료를 사용하였다. 본 연구에 포함한 문헌의 선정기준은 다음과 같다: (1) 만성 골수성 백혈병 환자에서 ABCB1 단일염기다형성과 이매티닙 치료 반응에 관한 연구; (2) ABCB1 단일염기다형성의 이매티닙 치료 반응의 비교를 위한 오즈비(Odds ratio, OR)의 산출이 가능한 데이터의 발표; (3) 이매티닙 치료 반응에 대한 기준 제시.
데이터베이스의 검색으로 총 244개의 문헌이 수집되었다. 제목과 초록의 검토를 통해 선정 및 배제 기준을 만족하는 28편의 논문을 1차적으로 선택하고 전문(full-test)을 검토하여 본 메타 분석에 포함할 최종 논문을 선정하였다. 만성 골수성 백혈병 환자에서 ABCB1 단일염기다형성이 이매티닙 치료에 대한 임상적 반응에 미치는 영향을 오즈비의 산출이 가능한 유전자형 빈도를 보여주지 않은 논문 12개와 논평(Letter) 형태의 논문 2개를 본 연구에서 배제하였으며 1차적으로 선택된 논문의 참고문헌 목록을 직접 수기로 검토하는 과정에서 찾은 논문 1개를 추가하여 최종적으로 2개의 전향적 코호트연구와^15,16) 13개의 환자-대조군 연구(case-control studies)를^17-29)본 연구에 포함하였다(Fig.

데이터처리

연구들간의 이질성은 또한 Higgin’s I² 통계량으로도 분석하였으며 I²의 값이 25% 미만인 경우 이질성이 ‘없음’으로, 25~50%인 경우 ‘낮음’으로, 50~75%인 경우 ‘중등도’로, 그리고 75% 이상인 경우를 ‘높음’으로 해석했다.^13,14) 모든 통계분석은 Review Manager Version 5(Cochrane Collaboration, Oxford, United Kingdom)를 이용하여 Mantel-Haenszel method의 고정효과모형(fixed effect model)로 분석하였고 출판비뚤림은 funnel plot으로 관찰하였다.
만성 만성 골수성 백혈병 환자에서 ABCB1 C1236T, G2677T, 그리고 C3435T이 이매티닙 치료 반응에 미치는 영향을 평가하기 위해 본 연구에 포함된 개별 연구들로부터 가중평균 오즈비(Odds ratio, OR)를 산출하여 통합된 요약 추정치(pooled estimate)를 구하고 오즈비와 95% 신뢰구간(confidence intervals, CIs)으로 나타내었다. 요약 추정치는 Z-test의 P값이 0.
본 메타분석에 포함된 개별 연구들간의 이질성은 Chisquare-based Q test에 의해 Chi2>df (자유도) 일 때 연구들간 이질성이 있는 것으로 의심하고 P값이 0.1 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.

이론/모형

Wang 등의 메타분석에 포함된 Kim 등의 연구와³¹⁾ Marin 등의 연구는³²⁾ 이매티닙의 치료에 대한 ABCB1 C1236T(rs1128503)의 영향을 보고하지 않아 본 메타분석에는 포함되지 못했으며, Deenik 등의 연구는³³⁾ “논평”으로 발표되어 본 메타 분석에서 배제되었다. 또한 본 메타분석은 Wang 등이 분석하지 않은 Ali 등의 연구,¹⁵⁾ Maffioli 등의 연구,¹⁷⁾ Gromicho 등의 연구를¹⁹⁾ 포함시켜 분석하였다.
선정된 연구의 질 평가를 위해 관찰연구의 질 평가도구인 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale(NOS) 척도를 사용하였다.¹¹⁾ 각 연구의 질은 0~9점 사이의 점수로 매겨졌으며 0~3점은 ‘낮음’, 4~6점은 ‘보통’, 그리고 7~9점은 ‘우수’로 평가했다.

성능/효과

11개의 연구 결과를 종합한 결과 C3435T은 이매티닙의 치료 효과에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(CC vs. TT, OR: 0.93; 95% CI: 0.61, 1.43; p=0.75; I²=16.1%; CC vs. CT+TT, OR: 0.91; 95% CI: 0.70, 1.19; p=0.51; I²=21.1%; CC+CT vs. TT, OR: 0.90; 95% CI: 0.62, 1.30; p=0.56; I²=3.4%).
근래에 Zu 등은 메타분석을 통해 아시아인에서 MDR1 C1236T 다형성은 이매티닙의 치료성과가 나쁜 위험인자가 되지만 MDR1 G2677T와 C3435T 다형성은 만성 골수성 백혈병 환자의 이매티닙 반응성에 유의한 영향이 없다고 발표했다.⁸⁾ 반면 최근에 발표된 Zheng의 메타분석 연구에서는 2677G 혹은 3435T allele을 지닌 만성 골수성 백혈병 환자는 이매티닙의 치료에 대해 저조한 반응을 보였고 1236CC 유전형을 지닌 아시아인 만성 골수성 백혈병 환자는 1236CT 혹은 1236TT 유전자형을 가진 환자에 비해 이매티닙의 치료에 대해 더 좋은 반응을 보였다.⁹⁾ 하지만 더 최근에 Wang 등이 발표한 메타분석에서는 MDR1 다형성인 C1236T, G2677T, 그리고 C3435T 모두 만성 골수성 백혈병 환자의 이매티닙 치료 반응에 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다.
9개의 연구 결과를 종합한 결과 ABCB1 C1236T은 이매티닙 반응성에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 드러났다(CC vs. TT, OR: 0.84; 95% CI: 0.53, 1.33; p=0.46; CC vs. CT+TT, OR: 0.90; 95% CI: 0.64, 1.25; p=0.53; CC+CT vs. TT, OR: 1.03; 95% CI: 0.72, 1.47). 그러나 개별 연구가 이루어진 국가별 하위집단 분석에서 1236CC 혹은 1236CT 유전자형을 가진 아시아 환자는 1236TT 유전자형을 가진 아시아 환자에 비해 이매티닙에 대한 반응성이 유의한 수준으로 우수한 반면 아프리카 환자에서는 반대의 결과가 관찰되었다(CC+CT vs.
ABCB1 G2677T의 이매티닙 치료 반응에 대한 영향을 우성모델로 분석한 결과 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(GG vs. GT+TT, OR: 0.87; 95% CI: 0.61, 1.25; p=0.46). 그러나 개별 연구가 이루어진 국가별로 하위집단 분석을 수행했을 때 아시아와 아프리카 환자 중 2677GG 혹은 2677GT 유전자형을 가진 환자는 2677TT 유전자형을 가진 환자에 비해 이매티닙에 대한 치료 반응이 유의한 수준으로 저조하였다(GG vs.
47). 그러나 개별 연구가 이루어진 국가별 하위집단 분석에서 1236CC 혹은 1236CT 유전자형을 가진 아시아 환자는 1236TT 유전자형을 가진 아시아 환자에 비해 이매티닙에 대한 반응성이 유의한 수준으로 우수한 반면 아프리카 환자에서는 반대의 결과가 관찰되었다(CC+CT vs. TT: 아시아, OR: 1.65; 95% CI: 1.05, 2.59; p=0.03; 아프리카, OR: 0.41; 95% CI: 0.21, 0.80; p=0.008). 하위집단 분석에 포함된 연구들간 이질성이 높았으며 출판비뚤림이 관찰되었다(Fig.
5%)이 아메리카인이었다. 모든 환자가 이매티닙 400 mg을 매일 복용했으며 85.5% 이상의 환자가 만성 골수성 백혈병의 만 성기에 있었다(Table I)
본 메타분석의 결과 ABCB1 1236TT 유전자형을 가진 아시아 환자는 1236CC 혹은 1236CT 유전자형을 지닌 환자에 비해 이매티닙 치료에 대한 반응이 유의한 수준으로 저조한 반면 동일 유전자형을 지닌 아프리카 환자에서는 오히려 이매티닙 치료에 대한 반응이 유의한 수준으로 우수한 것으로 나타났다. 아시아 환자에서 관찰된 본 연구의 결과는 ABCB1 1236TT 유전자형이 아시아 환자에서 이매티닙의 치료성과를 나쁘게 하는 위험인자가 된다고 발표한 Zu 등의 메타분석과⁸⁾ 1236CC 유전형을 지닌 아시아의 만성 골수성 백혈병 환자는 이매티닙의 치료 시 더 좋은 반응을 보일 것이라고 발표한 Zheng 등의 메타분석⁹⁾ 결과와 일치하지만, C1236T가 만성 골수성 백혈병 환자의 이매티닙 치료성과에 영향을 미치지 않음을 보여준 Wang 등의 메타분석¹⁰⁾ 결과와는 일치하지 않는다.
본 연구에서 ABCB1 C3435T은 이매티닙의 치료 반응에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며 이 결과는 최근에 Wang 등이 발표한 메타분석 연구¹⁰⁾ 결과와 일치한다.
만성 만성 골수성 백혈병 환자에서 ABCB1 C1236T, G2677T, 그리고 C3435T이 이매티닙 치료 반응에 미치는 영향을 평가하기 위해 본 연구에 포함된 개별 연구들로부터 가중평균 오즈비(Odds ratio, OR)를 산출하여 통합된 요약 추정치(pooled estimate)를 구하고 오즈비와 95% 신뢰구간(confidence intervals, CIs)으로 나타내었다. 요약 추정치는 Z-test의 P값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 단일염기다형성의 이매티닙 치료에 대한 영향은 CC vs.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	필라델피아 염색체는 어떻게 생성되는가?	만성 골수성 백혈병은 조혈모세포의 이상으로 과립구 백혈구가 과도하게 증식하는 만성 골수증식성 암이다. 만성 골수성 백혈병 환자에서 발견되는 중요한 특징인 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)는 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자의 상호전위에 의한 융합으로 생성된다. 이때 생성된 BCR-ABL 융합유전자에 의해 합성되는 발암단백질 P210 BCR-ABL은 강력한 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 활성을 가지며 골수구 전구세포의 세포자멸사(apoptosis)를 억제하여 이 세포들의 비정상적인 증폭을 일으켜 결국 백혈병을 초래한다.
	만성 골수성 백혈병의 급성기는 어떤 상태인가?	만성 골수성 백혈병은 병기에 따라 급성기(blastic phase, BP), 가속기(accelerated phase, AP), 그리고 만성기(chronic phase, CP)로 나뉜다. 급성기는 말초혈액 혹은 골수에서 모세포(blasts)의 비율이 30%를 넘거나 간, 비장, 임파절을 제외한 골수 외에서 모세포의 침윤이 발견되는 상태이며 가속기는 다음의 기준 중 어느 하나에 속하는 경우에 해당된다: 말초혈액 또는 골수에서의 모세포 비율이 10~30%; 모세포와 전골수세포(promyelocytes)를 합하여 말초혈액 또는 골수에서의 비율이 30% 미만; 말초혈액의 호염기구(basophils) 비율이 20% 이상; 치료와 무관한 혈소판 감소증(<100×103/μl) 또는 치료에 반응하지 않는 혈소판 증가증(>1,000×103/μl); 비장 비대; 필라델피아 염색체 외의 염색체 이상; 지속적인 백혈구증가(>10×103/μl). 반면 골수 외에서 모세포의 침윤이 없이 말초혈액 혹은 골수에서 모세포가 15% 미만, 호염기구가 20% 미만, 모세포와 전골수세포를 합하여 30% 미만, 그리고 혈소판 수가 100×103/μl 이상인 경우는 만성기에 속한다.
	만성 골수성 백혈병이란?	만성 골수성 백혈병은 조혈모세포의 이상으로 과립구 백혈구가 과도하게 증식하는 만성 골수증식성 암이다. 만성 골수성 백혈병 환자에서 발견되는 중요한 특징인 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)는 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자의 상호전위에 의한 융합으로 생성된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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